Rituximab et DexaBEAM comme thérapie de sauvetage pour le lymphome récidivant (Mz-135)

Cette étude était une étude prospective, ouverte, multicentrique de phase II à un seul bras. Il a été approuvé par les comités d'éthique des centres participants, et toutes les questions réglementaires et les principes de GCP ont été suivis. L'étude a débuté en 2002 et le recrutement s'est terminé en 2006. L'analyse finale des données a été effectuée en 3/2013. L'essai avait été enregistré dans la base de données des essais cliniques du consortium CIMT Le plan de traitement global en bref, les patients éligibles ont été traités avec deux cycles de R-DexaBEAM à 3-4 semaines d'intervalle, et la mobilisation des cellules souches a été programmée après le deuxième cycle . La mobilisation après le premier cycle était autorisée si le patient avait reçu un traitement préalable important et si aucune preuve d'implication de la BM n'était trouvée. Le HDT était programmé dans les 4 à 8 semaines suivant le dernier cycle R-DexaBEAM chez les patients atteignant au moins la RP.

Protocoles : les protocoles de chimiothérapie appliqués étaient les suivants : le schéma de sauvetage/mobilisation consistait en R-DexaBEAM : rituximab 375 mg/m² j1, dexaméthasone 24 mg t.i.d. p.o., j 1-10 ; BCNU 60 mg/m² i.v., j 2 ; étoposide 75mg/m² i.v., j 4-7 ; cytarabine 200 mg/m² b.i.d. i.v., j 4-7 en 2 doses ; melphalan 20mg/m² i.v., j3. Pour la radio/chimiothérapie à forte dose, deux schémas de conditionnement différents ont été définis dans le protocole : la chimio-radiothérapie R-TBI/Cy consistait en Rituximab 375 mg/m² i.v. j -7, -2, irradiation corporelle totale fractionnée avec 12 Gy, j -6 à -4 ; et cyclophosphamide 60 mg/kg pc i.v., jour -3 à -2.

Le protocole de chimiothérapie utilisé pour le conditionnement était R-BEAM : Rituximab 375mg/m² i.v. j -8, -2, BCNU 300mg/m² i.v., j -7 ; cytarabine 400mg/m² b.i.d. i.v., j -6 à -3 ; étoposide 200mg/m² i.v. b.i.d., j -6 à -3 ; melphalan 140mg/m² i.v., j -2.

Mobilisation des cellules souches : Après la chimiothérapie de mobilisation, les cellules souches ont été collectées après stimulation au G-CSF (5-10 µg/kg pc/j, à partir du jour 11 après R-DexaBEAM) en utilisant des procédures d'aphérèse standard, et les cellules souches ont été traitées et cryoconservées selon normes locales. Un nombre minimum de 2 x 106/kg de cellules CD34 positives était requis pour la conduite d'un traitement à haute dose.

Transfusion de cellules souches autologues : Pour le sauvetage des cellules souches après HDT, au moins 2x106/kg de cellules CD34 positives ont été appliquées. Les cellules souches ont été décongelées au chevet du patient et perfusées via un cathéter veineux central.

Les traitements concomitants ont été effectués conformément aux normes locales, par ex. pour la prophylaxie antiémétique, l'hydratation et la nutrition parentérale. Au moment du début de l'essai, un traitement antibiotique prophylactique a été recommandé en raison des normes locales, par ex. ciprofloxacine. Pour la prophylaxie PJP, le co-trimoxazole était obligatoire jusqu'à ce que la récupération à un nombre de cellules CD4 de 200/µl ait été atteinte ou jusqu'au jour 100 après la retransfusion de cellules souches. En cas de réactivation symptomatique du CMV, un traitement par ganciclovir a été recommandé. De plus, le maintien des taux d'immunoglobulines à des concentrations > 5 g/l était recommandé. Le soutien du G-CSF était facultatif après un traitement de sauvetage ou à forte dose (5 µg/kg pc).

Évaluation diagnostique : Tout au long du traitement, des examens de laboratoire de routine ont été effectués. De plus, le dépistage de la réactivation du CMV était obligatoire chez les patients positifs pour le CMV. les procédures de stadification, y compris les tomodensitogrammes, étaient programmées au départ, avant le HDT et 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mois après le HDT, et par la suite selon les indications cliniques. Les réponses ont été évaluées à l'aide des critères de Cheson et al. BM a été évalué au départ, et une réévaluation n'a été nécessaire que pour confirmer la rémission complète.

Analyse statistique Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la survie sans progression (SSP), telle que calculée pour la population en intention de traiter. La survie sans événement a été définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion dans l'essai et le moment de la progression de la maladie ou du décès (quelle qu'en soit la cause) ou du dernier suivi sans progression.

Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale au jour 60 après la retransfusion de cellules souches, la survie globale (délai entre l'inclusion et le décès, quelle qu'en soit la cause), la sécurité et les effets secondaires, la toxicité du traitement à haute dose selon le score de Bearman et le nombre de CMV -réactivations. D'autres critères d'évaluation, qui seront rapportés séparément, étaient le pourcentage de patients négatifs pour la maladie résiduelle minimale (MRM) par t(14;18) - FL ou t(11;14) - MCL PCR, temps de reconstitution immunitaire avec réalisation d'un taux de CD4 de 200/µl.

Les résultats pour les paramètres de délai jusqu'à l'événement ont été analysés selon l'estimateur de Kaplan-Meier, et des comparaisons ont été effectuées avec le test du log-rank. P <0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. GraphPad Prism version 5.0 pour Windows (GraphPad Software, CA, USA) a été utilisé pour tous les calculs. Des conseils statistiques ont été donnés par l'Institut d'épidémiologie et de statistiques biométriques de l'Université de Mayence.