Rituximab och DexaBEAM som räddningsterapi för återfall av lymfom (Mz-135)

Denna studie var en prospektiv, öppen, enkelarmad multicenter fas II-studie. Den godkändes av de deltagande centrens etiska kommittéer, och alla regulatoriska frågor och principerna för GCP följdes. Studien inleddes 2002 och rekryteringen avslutades 2006. Slutlig dataanalys utfördes 3/2013. Studien hade registrerats i CIMT-konsortiets databas för kliniska prövningar. Den övergripande behandlingsplanen i korthet, kvalificerade patienter behandlades med två cykler av R-DexaBEAM i ett 3-4 veckors intervall, och stamcellsmobilisering planerades efter den andra cykeln . Mobilisering efter den första cykeln var tillåten om patienten hade fått omfattande tidigare terapi och om inga tecken på BM-inblandning hittades. HDT planerades inom 4-8 veckor efter den sista R-DexaBEAM-cykeln hos patienter som uppnådde minst PR.

Protokoll: De tillämpade kemoterapiprotokollen var som följer: Bärgnings-/mobiliseringsregimen bestod av R-DexaBEAM: Rituximab 375mg/m² d1, dexametason 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m^ i.v., d 2; etoposid 75 mg/m^ i.v., d 4-7; cytarabin 200mg/m² b.i.d i.v., d 4-7 i 2 doser; melfalan 20mg/m² i.v., d3. För högdos radio/kemoterapi definierades två olika konditioneringsregimer i protokollet: kemoradioterapi R-TBI/Cy bestod av Rituximab 375mg/m² i.v. d -7, -2, fraktionerad total kroppsbestrålning med 12 Gy, d -6 till -4; och cyklofosfamid 60 mg/kg kroppsvikt i.v., dag -3 till -2.

Kemoterapiprotokollet som användes för konditionering var R-BEAM: Rituximab 375mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² i.v., d -7; cytarabin 400mg/m² b.i.d. i.v., d -6 till -3; etoposid 200 mg/m² i.v. b.i.d., d -6 till -3; melfalan 140 mg/m² i.v., d -2.

Stamcellsmobilisering: Efter mobiliseringskemoterapi samlades stamceller efter G-CSF-stimulering (5-10 µg/kg kroppsvikt/d, med start dag 11 efter R-DexaBEAM) med hjälp av standardaferesprocedurer, och stamceller bearbetades och kryokonserverades enligt lokala standarder. Ett minsta antal 2x106/kgbw CD34-positiva celler krävdes för att utföra högdosterapi.

Autolog stamcellstransfusion: För stamcellsräddning efter HDT applicerades minst 2x106/kg CD34-positiva celler. Stamceller tinades vid sängen och infunderades via central venkateter.

Samtidiga behandlingar genomfördes enligt lokala standarder, t.ex. för antiemetisk profylax, hydrering och parenteral näring. Vid tidpunkten för försöksstart rekommenderades en profylaktisk antibiotikabehandling på grund av lokala normer, t.ex. ciprofloxacin. För PJP-profylax var ko-trimoxazol obligatoriskt tills återhämtningen till ett CD4-cellantal på 200/µl hade uppnåtts eller till dag 100 efter stamcellsretransfusion. I fall av symptomatisk CMV-reaktivering rekommenderades behandling med ganciklovir. Dessutom rekommenderades upprätthållande av immunglobulinnivåer vid koncentrationer >5g/l. G-CSF-stöd var valfritt efter räddning eller högdosbehandling (5 µg/kg kroppsvikt).

Diagnostisk utvärdering: Under hela behandlingen genomfördes rutinmässiga laboratorieundersökningar. Dessutom var CMV-reaktiveringsscreening obligatoriskt hos CMV-positiva patienter. stadieindelningsprocedurer inklusive CT-skanningar planerades vid baslinjen, före HDT och 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 månader efter HDT, och därefter enligt klinisk indikation. Svaren utvärderades med hjälp av kriterierna enligt Cheson et al. BM utvärderades vid baslinjen och omvärdering behövdes endast för att bekräfta fullständig remission.

Statistisk analys Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), som beräknats för den avsikt att behandla populationen. Händelsefri överlevnad definierades som tiden från datumet för införande av försöket till tidpunkten för antingen sjukdomsprogression eller död (oavsett orsak) eller den senaste uppföljningen utan progression.

Sekundära effektmått var total svarsfrekvens dag 60 efter stamcellsretransfusion, total överlevnad (tid från inkludering till död, oavsett orsak), säkerhet och biverkningar, toxicitet av högdosbehandling enligt Bearman-poäng och antal CMV -reaktiveringar. Ytterligare effektmått, som kommer att rapporteras separat, var andelen patienter som var negativa för minimal restsjukdom (MRD) med antingen t(14;18) - FL eller t(11;14) - MCL PCR, tid till immunrekonstitution med uppnående av ett CD4-tal på 200/ul.

Resultat för tid-till-händelse endpoints analyserades enligt Kaplan-Meier estimator, och jämförelser utfördes med log-rank test. P <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. GraphPad Prism version 5.0 för Windows, (GraphPad Software, CA, USA) användes för alla beräkningar. Statistiska råd gavs av Institutet för epidemiologi och biometrisk statistik vid University of Mainz.