Rituximab y DexaBEAM como terapia de rescate para el linfoma recidivante (Mz-135)

Este estudio fue un estudio de fase II prospectivo, abierto, multicéntrico de un solo brazo. Fue aprobado por los comités de ética de los centros participantes y se siguieron todos los aspectos normativos y los principios de BPC. El estudio se inició en 2002 y el reclutamiento se cerró en 2006. El análisis final de los datos se realizó en marzo de 2013. El ensayo se había registrado en la base de datos de ensayos clínicos del consorcio CIMT El plan de tratamiento general en resumen, los pacientes elegibles fueron tratados con dos ciclos de R-DexaBEAM en un intervalo de 3 a 4 semanas, y la movilización de células madre se programó después del segundo ciclo . Se permitió la movilización después del primer ciclo si el paciente había recibido una terapia previa extensa y si no se encontró evidencia de compromiso de la MO. La HDT se programó dentro de las 4 a 8 semanas posteriores al último ciclo de R-DexaBEAM en pacientes que lograron al menos PR.

Protocolos: Los protocolos de quimioterapia aplicados fueron los siguientes: El régimen de rescate/movilización consistió en R-DexaBEAM: Rituximab 375 mg/m² d1, dexametasona 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m² i.v., d 2; etopósido 75 mg/m² i.v., d 4-7; citarabina 200 mg/m² b.i.d i.v., d 4-7 en 2 dosis; melfalán 20 mg/m² i.v., d3. Para dosis altas de radio/quimioterapia, se definieron dos regímenes de acondicionamiento diferentes en el protocolo: quimio-radioterapia R-TBI/Cy consistía en Rituximab 375 mg/m² i.v. d -7, -2, irradiación corporal total fraccionada con 12 Gy, d -6 a -4; y ciclofosfamida 60 mg/kg pc i.v., día -3 a -2.

El protocolo de quimioterapia utilizado para el acondicionamiento fue R-BEAM: Rituximab 375 mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² i.v., d -7; citarabina 400 mg/m² dos veces al día i.v., d -6 a -3; etopósido 200 mg/m² i.v. b.i.d., d -6 a -3; melfalán 140 mg/m² i.v., d -2.

Movilización de células madre: después de la quimioterapia de movilización, las células madre se recolectaron después de la estimulación con G-CSF (5-10 µg/kg bw/d, comenzando el día 11 después de R-DexaBEAM) utilizando procedimientos de aféresis estándar, y las células madre se procesaron y crioconservaron de acuerdo con normas locales. Se requirió un número mínimo de 2x106/kgbw de células CD34 positivas para llevar a cabo la terapia de dosis alta.

Transfusión autóloga de células madre: para el rescate de células madre después de la HDT, se aplicaron al menos 2x106/kg de células CD34 positivas. Las células madre se descongelaron al lado de la cama y se infundieron a través de un catéter venoso central.

Los tratamientos concomitantes se realizaron de acuerdo con las normas locales, p. para profilaxis antiemética, hidratación y nutrición parenteral. En el momento del inicio del ensayo, se recomendó un tratamiento antibiótico profiláctico debido a las normas locales, p. ciprofloxacina. Para la profilaxis de la PJP, el cotrimoxazol era obligatorio hasta que se alcanzara la recuperación a un recuento de células CD4 de 200/µl o hasta el día 100 después de la retransfusión de células madre. En casos de reactivación sintomática de CMV, se recomendó el tratamiento con ganciclovir. Además, se recomendó mantener los niveles de inmunoglobulinas en concentraciones > 5 g/l. El soporte de G-CSF era opcional después de la terapia de rescate o de dosis alta (5 µg/kgbw).

Evaluación diagnóstica: A lo largo de todo el tratamiento, se realizaron investigaciones de laboratorio de rutina. Además, el cribado de reactivación de CMV era obligatorio en pacientes CMV positivos. Los procedimientos de estadificación, incluidas las tomografías computarizadas, se programaron al inicio del estudio, antes de la HDT y 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 meses después de la HDT, y posteriormente según lo indicado clínicamente. Las respuestas se evaluaron utilizando los criterios de Cheson et al. La BM se evaluó al inicio y solo se necesitó una reevaluación para confirmar la remisión completa.

Análisis estadístico La variable principal de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión (PFS), calculada para la población por intención de tratar. La supervivencia libre de eventos se definió como el tiempo desde la fecha de inclusión del ensayo hasta el momento de la progresión de la enfermedad o la muerte (independientemente de la causa) o el último seguimiento sin progresión.

Los criterios de valoración secundarios de eficacia fueron la tasa de respuesta general en el día 60 posterior a la retransfusión de células madre, la supervivencia general (tiempo desde la inclusión hasta la muerte, independientemente de la causa), la seguridad y los efectos secundarios, la toxicidad de la terapia de dosis alta según la puntuación de Bearman y el número de CMV -reactivaciones. Otros criterios de valoración, que se informarán por separado, fueron el porcentaje de pacientes que dieron negativo para la enfermedad residual mínima (MRD) ya sea por t(14;18) - FL o t(11;14) - MCL PCR, tiempo hasta la reconstitución inmune con logro de un recuento de CD4 de 200/µl.

Los resultados de los puntos finales de tiempo hasta el evento se analizaron de acuerdo con el estimador de Kaplan-Meier y las comparaciones se realizaron con la prueba de rango logarítmico. P <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Para todos los cálculos se utilizó GraphPad Prism versión 5.0 para Windows (GraphPad Software, CA, EE. UU.). El Instituto de Epidemiología y Estadística Biométrica de la Universidad de Mainz proporcionó asesoramiento estadístico.