Rituximab en DexaBEAM als salvagetherapie voor recidiverend lymfoom (Mz-135)

Deze studie was een prospectieve, open-label, multicenter fase II-studie met één arm. Het werd goedgekeurd door de ethische commissies van de deelnemende centra en alle regelgevingskwesties en de principes van GCP werden gevolgd. De studie werd gestart in 2002 en de werving werd in 2006 afgesloten. De definitieve gegevensanalyse werd uitgevoerd in 3/2013. De studie was geregistreerd in de database van de klinische studie van het CIMT-consortium. Het algemene behandelplan in het kort: geschikte patiënten werden behandeld met twee cycli R-DexaBEAM met een interval van 3-4 weken en stamcelmobilisatie was gepland na de tweede cyclus . Mobilisatie na de eerste cyclus was toegestaan ​​als de patiënt vooraf uitgebreide therapie had gekregen en als er geen aanwijzingen voor BM-betrokkenheid werden gevonden. HDT werd gepland binnen 4-8 weken na de laatste R-DexaBEAM-cyclus bij patiënten die ten minste PR bereikten.

Protocollen: De toegepaste chemotherapieprotocollen waren als volgt: Het salvage/mobilisatie-regime bestond uit R-DexaBEAM: Rituximab 375 mg/m² d1, dexamethason 24 mg driemaal daags p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m² i.v., d 2; etoposide 75mg/m² i.v., d 4-7; cytarabine 200mg/m² b.i.d. i.v., d 4-7 in 2 doses; melfalan 20mg/m² i.v., d3. Voor hooggedoseerde radiotherapie/chemotherapie werden in het protocol twee verschillende conditioneringsregimes gedefinieerd: chemoradiotherapie R-TBI/Cy bestond uit Rituximab 375mg/m² i.v. d -7, -2, gefractioneerde totale lichaamsbestraling met 12 Gy, d -6 tot -4; en cyclofosfamide 60 mg/kgbw i.v., dag -3 tot -2.

Het chemotherapieprotocol dat werd gebruikt voor conditionering was R-BEAM: Rituximab 375 mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300mg/m² i.v., d -7; cytarabine 400 mg/m² tweemaal daags i.v., d -6 tot -3; etoposide 200mg/m² i.v. b.i.d., d -6 tot -3; melfalan 140mg/m² i.v., d -2.

Stamcelmobilisatie: na mobilisatiechemotherapie werden stamcellen verzameld na G-CSF-stimulatie (5-10 µg/kg lichaamsgewicht/dag, beginnend op dag 11 na R-DexaBEAM) met behulp van standaard afereseprocedures, en stamcellen werden verwerkt en gecryopreserveerd volgens de lokale normen. Een minimum aantal van 2x106/kgbw CD34-positieve cellen was vereist voor het uitvoeren van een hoge dosis therapie.

Autologe stamceltransfusie: Voor stamcelredding na HDT werden ten minste 2x106/kg CD34-positieve cellen aangebracht. Stamcellen werden aan het bed ontdooid en geïnfundeerd via een centrale veneuze katheter.

Gelijktijdige behandelingen werden uitgevoerd volgens lokale normen, b.v. voor anti-emetische profylaxe, hydratatie en parenterale voeding. Bij aanvang van de proef werd een profylactische behandeling met antibiotica aanbevolen vanwege lokale normen, b.v. ciprofloxacine. Voor PJP-profylaxe was co-trimoxazol verplicht totdat herstel tot een CD4-celtelling van 200/µl was bereikt of tot dag 100 na stamceltransfusie. In gevallen van symptomatische CMV-reactivatie werd behandeling met ganciclovir aanbevolen. Daarnaast werd aanbevolen de immunoglobulinespiegels op concentraties >5g/l te houden. G-CSF-ondersteuning was optioneel na salvage- of hogedosistherapie (5 µg/kgbw).

Diagnostische evaluatie: gedurende de gehele behandeling werden routinematige laboratoriumonderzoeken uitgevoerd. Bovendien was CMV-reactiveringsscreening verplicht bij CMV-positieve patiënten. stadiëringsprocedures inclusief CT-scans werden gepland bij baseline, voorafgaand aan HDT en 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 maanden na HDT, en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Reacties werden beoordeeld aan de hand van de criteria van Cheson et al. BM werd bij aanvang geëvalueerd en herbeoordeling was alleen nodig om volledige remissie te bevestigen.

Statistische analyse Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was progressievrije overleving (PFS), zoals berekend voor de intent-to-treat-populatie. Voorvalvrije overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van opname in het onderzoek tot het moment van ziekteprogressie of overlijden (ongeacht de oorzaak) of de laatste follow-up zonder progressie.

Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren het totale responspercentage op dag 60 na hertransfusie van stamcellen, de totale overleving (tijd van opname tot overlijden, ongeacht de oorzaak), veiligheid en bijwerkingen, toxiciteit van een hoge dosis therapie volgens de Bearman-score en het aantal CMV -reactiveringen. Andere eindpunten, die afzonderlijk zullen worden gerapporteerd, waren het percentage patiënten dat negatief was voor minimale residuele ziekte (MRD) op t(14;18) - FL of t(11;14) - MCL PCR, tijd tot immuunreconstitutie met prestatie van een CD4-telling van 200/µl.

Resultaten voor time-to-event-eindpunten werden geanalyseerd volgens de Kaplan-Meier-schatter en vergelijkingen werden uitgevoerd met de log-rank-test. P <0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Voor alle berekeningen werd GraphPad Prism versie 5.0 voor Windows (GraphPad Software, CA, VS) gebruikt. Statistisch advies werd gegeven door het Instituut voor Epidemiologie en Biometrische Statistiek aan de Universiteit van Mainz.