Rituximab og DexaBEAM som bergingsterapi for residiverende lymfom (Mz-135)

Denne studien var en prospektiv, åpen, enkeltarm multisenter fase II-studie. Den ble godkjent av de etiske komiteene til de deltakende sentrene, og alle regulatoriske spørsmål og prinsippene for GCP ble fulgt. Studien ble igangsatt i 2002, og rekrutteringen ble avsluttet i 2006. Endelig dataanalyse ble utført i 3/2013. Forsøket var registrert i den kliniske studiedatabasen til CIMT-konsortiet. Den overordnede behandlingsplanen i korte trekk, kvalifiserte pasienter ble behandlet med to sykluser av R-DexaBEAM i et 3-4 ukers intervall, og stamcellemobilisering ble planlagt etter den andre syklusen . Mobilisering etter den første syklusen var tillatt dersom pasienten hadde mottatt omfattende tidligere behandling og det ikke ble funnet tegn på BM-involvering. HDT ble planlagt innen 4-8 uker etter siste R-DexaBEAM-syklus hos pasienter som oppnådde minst PR.

Protokoller: De anvendte kjemoterapiprotokollene var som følger: Bergings-/mobiliseringsregimet besto av R-DexaBEAM: Rituximab 375mg/m² d1, deksametason 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m² i.v., d 2; etoposid 75 mg/m² i.v., d 4-7; cytarabin 200mg/m² b.i.d i.v., d 4-7 i 2 doser; melfalan 20mg/m² i.v., d3. For høydose radio/kjemoterapi ble to forskjellige kondisjoneringsregimer definert i protokollen: kjemo-strålebehandling R-TBI/Cy besto av Rituximab 375mg/m² i.v. d -7, -2, fraksjonert totalkroppsbestråling med 12 Gy, d -6 til -4; og cyklofosfamid 60 mg/kg kroppsvekt i.v., dag -3 til -2.

Kjemoterapiprotokollen som ble brukt for kondisjonering var R-BEAM: Rituximab 375mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² i.v., d -7; cytarabin 400mg/m² b.i.d. i.v., d -6 til -3; etoposid 200mg/m² i.v. b.i.d., d -6 til -3; melfalan 140mg/m² i.v., d -2.

Stamcellemobilisering: Etter mobiliseringskjemoterapi ble stamceller samlet etter G-CSF-stimulering (5-10µg/kg kroppsvekt/d, med start på dag 11 etter R-DexaBEAM) ved bruk av standard afereseprosedyrer, og stamceller ble behandlet og kryokonservert iht. lokale standarder. Et minimum antall 2x106/kgbw CD34 positive celler var nødvendig for gjennomføring av høydoseterapi.

Autolog stamcelletransfusjon: For stamcelleredning etter HDT ble minst 2x106/kg CD34-positive celler påført. Stamceller ble tint ved sengen og infundert via sentralt venekateter.

Samtidige behandlinger ble utført i henhold til lokale standarder, f.eks. for antiemetisk profylakse, hydrering og parenteral ernæring. Ved forsøksstart ble det anbefalt en profylaktisk antibiotikabehandling på grunn av lokale standarder, f.eks. ciprofloksacin. For PJP-profylakse var ko-trimoksazol obligatorisk inntil gjenoppretting til et CD4-celletall på 200/µl var nådd eller til dag 100 etter stamcelletransfusjon. Ved symptomatisk CMV-reaktivering ble behandling med ganciklovir anbefalt. I tillegg ble det anbefalt å opprettholde immunglobulinnivåer ved konsentrasjoner >5g/l. G-CSF-støtte var valgfri etter berging eller høydosebehandling (5 µg/kg kroppsvekt).

Diagnostisk evaluering: Gjennom hele behandlingen ble det utført rutinemessige laboratorieundersøkelser. I tillegg var CMV-reaktiveringsscreening obligatorisk hos CMV-positive pasienter. stadieinndelingsprosedyrer inkludert CT-skanninger ble planlagt ved baseline, før HDT og 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 måneder etter HDT, og deretter som klinisk indisert. Svarene ble vurdert ved å bruke kriteriene til Cheson et al. BM ble evaluert ved baseline, og re-evaluering var bare nødvendig for å bekrefte fullstendig remisjon.

Statistisk analyse Det primære effektendepunktet for studien var progresjonsfri overlevelse (PFS), som beregnet for intent-to-treat-populasjonen. Hendelsesfri overlevelse ble definert som tiden fra datoen for inkludering av forsøket til tidspunktet for enten sykdomsprogresjon eller død (uavhengig av årsak) eller siste oppfølging uten progresjon.

Sekundære effekt-endepunkter var total responsrate på dag 60 etter stamcelletransfusjon, total overlevelse (tid fra inkludering til død, uavhengig av årsak), sikkerhet og bivirkninger, toksisitet av høydoseterapi i henhold til Bearman-score og antall CMV -reaktiveringer. Ytterligere endepunkter, som vil bli rapportert separat, var prosentandelen av pasienter som var negative for minimal restsykdom (MRD) med enten t(14;18) - FL eller t(11;14) - MCL PCR, tid til immunrekonstituering med oppnåelse av et CD4-tall på 200/µl.

Resultater for tid-til-hendelse-endepunkter ble analysert i henhold til Kaplan-Meier-estimator, og sammenligninger ble utført med log-rank test. P <0,05 ble ansett som statistisk signifikant. GraphPad Prism versjon 5.0 for Windows, (GraphPad Software, CA, USA) ble brukt for alle beregninger. Statistiske råd ble gitt av Institutt for epidemiologi og biometrisk statistikk ved University of Mainz.