Ритуксимаб и DexaBEAM в качестве терапии спасения при рецидиве лимфомы (Mz-135)

Это исследование было проспективным открытым многоцентровым исследованием II фазы с одной группой. Он был одобрен комитетами по этике участвующих центров, и все нормативные вопросы и принципы GCP были соблюдены. Исследование было начато в 2002 г., а набор участников завершился в 2006 г. Окончательный анализ данных был проведен в 3/2013. Исследование было зарегистрировано в базе данных клинических испытаний консорциума CIMT. Кратко общий план лечения, подходящие пациенты получали два цикла R-DexaBEAM с интервалом в 3-4 недели, а после второго цикла была запланирована мобилизация стволовых клеток. . Мобилизация после первого цикла была разрешена, если пациент получил обширную предыдущую терапию и если не было обнаружено признаков вовлечения костного мозга. HDT назначали в течение 4-8 недель после последнего цикла R-DexaBEAM у пациентов, достигших как минимум PR.

Протоколы: Применяемые протоколы химиотерапии были следующими: Режим спасения/мобилизации состоял из R-DexaBEAM: ритуксимаб 375 мг/м² d1, дексаметазон 24 мг 3 раза в день перорально, 1-10 дней; BCNU 60 мг/м² в/в, 2 дня; этопозид 75 мг/м² в/в, 4-7 дней; цитарабин 200 мг/м² два раза в день в/в, 4-7 дней в 2 приема; мелфалан 20 мг/м² в/в, 3 дня. Для высокодозной радио/химиотерапии в протоколе были определены два различных режима кондиционирования: химиолучевая терапия R-TBI/Cy состояла из ритуксимаба 375 мг/м² внутривенно; г -7, -2, фракционированное общее облучение тела 12 Гр, д -6 до -4; и циклофосфамид 60 мг/кг массы тела внутривенно, день от -3 до -2.

Протокол химиотерапии, используемый для кондиционирования, был R-BEAM: ритуксимаб 375 мг/м² внутривенно. д -8, -2, BCNU 300 мг/м² в/в, д -7; цитарабин 400 мг/м² два раза в день в/в, д -6 до -3; этопозид 200 мг/м² в/в. два раза в день, д -6 до -3; мелфалан 140 мг/м² в/в, д -2.

Мобилизация стволовых клеток: после мобилизационной химиотерапии стволовые клетки собирали после стимуляции G-CSF (5–10 мкг/кг массы тела/сутки, начиная с 11-го дня после R-DexaBEAM) с использованием стандартных процедур афереза, а стволовые клетки обрабатывали и криоконсервировали в соответствии с местные стандарты. Для проведения терапии высокими дозами требовалось минимальное количество 2x106/кг массы тела CD34-положительных клеток.

Переливание аутологичных стволовых клеток: для спасения стволовых клеток после HDT применяли не менее 2x106/кг CD34-положительных клеток. Стволовые клетки размораживали у постели больного и вводили через центральный венозный катетер.

Сопутствующее лечение проводилось в соответствии с местными стандартами, т.е. для противорвотной профилактики, гидратации и парентерального питания. На момент начала исследования было рекомендовано профилактическое лечение антибиотиками в соответствии с местными стандартами, т.е. ципрофлоксацин. Для профилактики ПЯП котримоксазол был обязательным до тех пор, пока не было достигнуто восстановление количества клеток CD4 до 200/мкл или до 100-го дня после повторного переливания стволовых клеток. В случаях симптоматической реактивации ЦМВ было рекомендовано лечение ганцикловиром. Кроме того, было рекомендовано поддержание уровня иммуноглобулина в концентрации >5 г/л. Поддержка Г-КСФ была необязательной после спасительной терапии или терапии высокими дозами (5 мкг/кг массы тела).

Диагностическая оценка: на протяжении всего лечения проводились рутинные лабораторные исследования. Кроме того, скрининг ЦМВ-реактивации был обязательным у ЦМВ-позитивных пациентов. Процедуры стадирования, включая КТ, были запланированы на исходном уровне, до HDT и через 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 месяцев после HDT, а затем по клиническим показаниям. Ответы оценивались с использованием критериев Cheson et al. BM оценивали на исходном уровне, и повторная оценка требовалась только для подтверждения полной ремиссии.

Статистический анализ Первичной конечной точкой эффективности исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), рассчитанная для популяции, начавшей лечение. Бессобытийная выживаемость определялась как время от даты включения в исследование до момента либо прогрессирования заболевания, либо смерти (независимо от причины), либо последнего последующего наблюдения без прогрессирования.

Вторичными конечными точками эффективности были частота общего ответа на 60-й день после повторной трансфузии стволовых клеток, общая выживаемость (время от включения до смерти, независимо от причины), безопасность и побочные эффекты, токсичность высокодозной терапии по шкале Бирмана и количество ЦМВ. -реактивации. Дальнейшими конечными точками, о которых будет сообщено отдельно, были процент пациентов с отрицательным показателем минимальной остаточной болезни (MRD) либо t(14;18) - FL, либо t(11;14) - MCL ПЦР, время до восстановления иммунитета с достижением число CD4 200/мкл.

Результаты для конечных точек времени до события были проанализированы в соответствии с оценкой Каплана-Мейера, а сравнения были выполнены с помощью логарифмического рангового критерия. Р <0,05 считалось статистически значимым. Для всех расчетов использовалась программа GraphPad Prism версии 5.0 для Windows (GraphPad Software, Калифорния, США). Статистические рекомендации были даны Институтом эпидемиологии и биометрической статистики Университета Майнца.