Rituximab og DexaBEAM som redningsterapi for recidiverende lymfom (Mz-135)

Dette studie var et prospektivt, åbent, enkeltarm multicenter fase II-studie. Det blev godkendt af de deltagende centres etiske udvalg, og alle regulatoriske spørgsmål og principperne for GCP blev fulgt. Undersøgelsen blev påbegyndt i 2002, og rekrutteringen sluttede i 2006. Endelig dataanalyse blev udført i 3/2013. Forsøget var blevet registreret i CIMT-konsortiets kliniske forsøgsdatabase. Den overordnede behandlingsplan kort fortalt, kvalificerede patienter blev behandlet med to cyklusser af R-DexaBEAM i et 3-4 ugers interval, og stamcellemobilisering blev planlagt efter den anden cyklus. . Mobilisering efter den første cyklus var tilladt, hvis patienten havde modtaget omfattende forudgående behandling, og hvis der ikke blev fundet tegn på BM-involvering. HDT blev planlagt inden for 4-8 uger efter den sidste R-DexaBEAM-cyklus hos patienter, der opnåede mindst PR.

Protokoller: De anvendte kemoterapiprotokoller var som følger: Bjærgnings-/mobiliseringsregimen bestod af R-DexaBEAM: Rituximab 375mg/m² d1, dexamethason 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m² i.v., d 2; etoposid 75 mg/m² i.v., d 4-7; cytarabin 200mg/m² b.i.d i.v., d 4-7 i 2 doser; melphalan 20mg/m² i.v., d3. For højdosis radio/kemoterapi blev to forskellige konditioneringsregimer defineret i protokollen: kemo-strålebehandling R-TBI/Cy bestod af Rituximab 375mg/m² i.v. d -7, -2, fraktioneret total kropsbestråling med 12 Gy, d -6 til -4; og cyclophosphamid 60 mg/kg legemsvægt i.v., dag -3 til -2.

Kemoterapiprotokollen anvendt til konditionering var R-BEAM: Rituximab 375mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² i.v., d -7; cytarabin 400mg/m² b.i.d. i.v., d -6 til -3; etoposid 200mg/m² i.v. b.i.d., d -6 til -3; melphalan 140mg/m² i.v., d -2.

Stamcellemobilisering: Efter mobiliseringskemoterapi blev stamceller opsamlet efter G-CSF-stimulering (5-10 µg/kg lgv/d, startende på dag 11 efter R-DexaBEAM) ved brug af standard afereseprocedurer, og stamceller blev behandlet og kryokonserveret iht. lokale standarder. Et minimumsantal på 2x106/kgbw CD34-positive celler var påkrævet til udførelse af højdosisterapi.

Autolog stamcelletransfusion: Til stamcelleredning efter HDT blev der påført mindst 2x106/kg CD34-positive celler. Stamceller blev optøet ved sengen og infunderet via centralt venekateter.

Samtidige behandlinger blev udført efter lokale standarder, f.eks. til antiemetisk profylakse, hydrering og parenteral ernæring. På tidspunktet for forsøgsstart blev en profylaktisk antibiotikabehandling anbefalet på grund af lokale standarder, f.eks. ciprofloxacin. Til PJP-profylakse var co-trimoxazol obligatorisk, indtil genopretning til et CD4-celletal på 200/µl var nået eller indtil dag 100 efter stamcelletransfusion. I tilfælde af symptomatisk CMV-reaktivering blev behandling med ganciclovir anbefalet. Desuden blev opretholdelse af immunglobulinniveauer ved koncentrationer >5g/l anbefalet. G-CSF-støtte var valgfri efter bjærgning eller højdosisbehandling (5 µg/kg kropsvægt).

Diagnostisk evaluering: Gennem hele behandlingen blev der udført rutinemæssige laboratorieundersøgelser. Derudover var CMV-reaktiveringsscreening obligatorisk hos CMV-positive patienter. stadieinddelingsprocedurer inklusive CT-scanninger blev planlagt ved baseline før HDT og 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 måneder efter HDT og derefter som klinisk indiceret. Svarene blev vurderet ved hjælp af kriterierne fra Cheson et al. BM blev evalueret ved baseline, og re-evaluering var kun nødvendig for at bekræfte fuldstændig remission.

Statistisk analyse Studiets primære effektmål var progressionsfri overlevelse (PFS), som beregnet for intention-to-treat-populationen. Hændelsesfri overlevelse blev defineret som tiden fra datoen for forsøgets inklusion til tidspunktet for enten sygdomsprogression eller død (uanset årsag) eller den seneste opfølgning uden progression.

Sekundære effektmål var samlet responsrate på dag 60 efter stamcelletransfusion, samlet overlevelse (tid fra inklusion til død, uanset årsag), sikkerhed og bivirkninger, toksicitet af højdosisbehandling i henhold til Bearman-score og antal CMV -genaktiveringer. Yderligere endepunkter, som vil blive rapporteret separat, var procentdelen af ​​patienter, der var negative for minimal restsygdom (MRD) med enten t(14;18) - FL eller t(11;14) - MCL PCR, tid til immunrekonstitution med opnåelse af et CD4-tal på 200/µl.

Resultater for tid-til-hændelse-endepunkter blev analyseret i henhold til Kaplan-Meier-estimator, og sammenligninger blev udført med log-rank-testen. P <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. GraphPad Prism version 5.0 til Windows, (GraphPad Software, CA, USA) blev brugt til alle beregninger. Statistisk rådgivning blev givet af Institut for Epidemiologi og Biometrisk Statistik ved University of Mainz.