Rituximab a DexaBEAM jako záchranná terapie pro recidivující lymfom (Mz-135)

Tato studie byla prospektivní, otevřená, multicentrická studie fáze II s jedním ramenem. Byl schválen etickými komisemi zúčastněných center a byly dodrženy všechny regulační záležitosti a principy GCP. Studie byla zahájena v roce 2002 a nábor byl ukončen v roce 2006. Finální analýza dat byla provedena v 3/2013. Studie byla zaregistrována v databázi klinických studií konsorcia CIMT Celkový léčebný plán ve stručnosti, způsobilí pacienti byli léčeni dvěma cykly R-DexaBEAM v intervalu 3-4 týdnů a mobilizace kmenových buněk byla naplánována po druhém cyklu . Mobilizace po prvním cyklu byla povolena, pokud pacient předtím absolvoval rozsáhlou terapii a pokud nebyly nalezeny žádné známky postižení BM. HDT byla naplánována do 4-8 týdnů po posledním cyklu R-DexaBEAM u pacientů dosahujících alespoň PR.

Protokoly: Aplikované protokoly chemoterapie byly následující: Záchranný/mobilizační režim sestával z R-DexaBEAM: Rituximab 375 mg/m2 dl, dexamethason 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m2 i.v., d 2; etoposid 75 mg/m2 i.v., d 4-7; cytarabin 200 mg/m² b.i.d. i.v., d 4-7 ve 2 dávkách; melfalan 20 mg/m² i.v., d3. Pro vysokodávkovou radio/chemoterapii byly v protokolu definovány dva různé kondicionační režimy: chemo-radioterapie R-TBI/Cy sestávala z rituximabu 375 mg/m² i.v. d -7, -2, frakcionované celkové ozáření těla 12 Gy, d -6 až -4; a cyklofosfamid 60 mg/kg tělesné hmotnosti i.v., den -3 až -2.

Protokol chemoterapie použitý pro kondicionování byl R-BEAM: Rituximab 375 mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² i.v., d -7; cytarabin 400 mg/m² b.i.d. i.v., d -6 až -3; etoposid 200 mg/m² i.v. b.i.d., d -6 až -3; melfalan 140 mg/m² i.v., d -2.

Mobilizace kmenových buněk: Po mobilizační chemoterapii byly kmenové buňky odebrány po stimulaci G-CSF (5-10 ug/kg tělesné hmotnosti/den, počínaje dnem 11 po R-DexaBEAM) za použití standardních postupů aferézy a kmenové buňky byly zpracovány a kryokonzervovány podle místní normy. Pro provádění terapie vysokými dávkami byl vyžadován minimální počet 2x106/kgbw CD34 pozitivních buněk.

Autologní transfuze kmenových buněk: Pro záchranu kmenových buněk po HDT bylo aplikováno alespoň 2x106/kg CD34 pozitivních buněk. Kmenové buňky byly rozmraženy u lůžka a infundovány centrálním žilním katetrem.

Doprovodné léčby byly prováděny podle místních standardů, např. k antiemetické profylaxi, hydrataci a parenterální výživě. V době zahájení studie byla doporučena profylaktická léčba antibiotiky vzhledem k místním standardům, např. ciprofloxacin. Pro profylaxi PJP byl kotrimoxazol povinný, dokud nebylo dosaženo počtu CD4 buněk 200/ul nebo do dne 100 po retransfuzi kmenových buněk. V případech symptomatické reaktivace CMV byla doporučena léčba ganciklovirem. Kromě toho bylo doporučeno udržovat hladiny imunoglobulinů v koncentracích > 5 g/l. Podpora G-CSF byla volitelná po záchranné nebo vysoké dávce terapie (5 ug/kgbw).

Diagnostické zhodnocení: V průběhu celé léčby byla prováděna rutinní laboratorní vyšetření. Kromě toho byl u CMV pozitivních pacientů povinný screening reaktivace CMV. procedury stagingu včetně CT skenů byly naplánovány na začátku, před HDT a 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 měsíců po HDT a poté podle klinické indikace. Odpovědi byly hodnoceny pomocí kritérií Cheson et al. BM byla hodnocena na začátku a přehodnocení bylo potřeba pouze k potvrzení kompletní remise.

Statistická analýza Primárním koncovým bodem účinnosti studie bylo přežití bez progrese (PFS), jak bylo vypočteno pro populaci intent-to-treat. Přežití bez příhody bylo definováno jako doba od data zařazení do studie do doby progrese onemocnění nebo úmrtí (bez ohledu na příčinu) nebo posledního sledování bez progrese.

Sekundárními cílovými parametry účinnosti byla celková míra odpovědi 60. den po retransfuzi kmenových buněk, celkové přežití (doba od zařazení do úmrtí, bez ohledu na příčinu), bezpečnost a vedlejší účinky, toxicita terapie vysokými dávkami podle Bearmanova skóre a počet CMV -reaktivace. Dalšími cílovými body, které budou uvedeny samostatně, bylo procento pacientů s negativními minimálními reziduálními chorobami (MRD) buď t(14;18) - FL nebo t(11;14) - MCL PCR, doba do imunitní rekonstituce s dosažením počtu CD4 200/ul.

Výsledky pro koncové body čas do události byly analyzovány podle Kaplan-Meierova odhadu a byla provedena srovnání s log-rank testem. P <0,05 bylo považováno za statisticky významné. Pro všechny výpočty byl použit GraphPad Prism verze 5.0 pro Windows (GraphPad Software, CA, USA). Statistické poradenství poskytl Institut epidemiologie a biometrické statistiky na univerzitě v Mohuči.