Rituximab und DexaBEAM als Salvage-Therapie für rezidivierendes Lymphom (Mz-135)

Diese Studie war eine prospektive, offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie. Es wurde von den Ethikkommissionen der teilnehmenden Zentren genehmigt, und alle regulatorischen Fragen und die Prinzipien der GCP wurden befolgt. Die Studie wurde 2002 begonnen und die Rekrutierung 2006 abgeschlossen. Die abschließende Datenanalyse wurde im März 2013 durchgeführt. Die Studie war in der Datenbank für klinische Studien des CIMT-Konsortiums registriert worden. Kurzer Gesamtbehandlungsplan: In Frage kommende Patienten wurden mit zwei Zyklen R-DexaBEAM im Abstand von 3–4 Wochen behandelt, und nach dem zweiten Zyklus war eine Stammzellmobilisierung geplant . Eine Mobilisierung nach dem ersten Zyklus war zulässig, wenn der Patient eine umfangreiche Vortherapie erhalten hatte und keine Hinweise auf eine BM-Beteiligung gefunden wurden. HDT wurde innerhalb von 4–8 Wochen nach dem letzten R-DexaBEAM-Zyklus bei Patienten geplant, die mindestens PR erreichten.

Protokolle: Die angewendeten Chemotherapieprotokolle waren wie folgt: Das Bergungs-/Mobilisierungsregime bestand aus R-DexaBEAM: Rituximab 375 mg/m² d1, Dexamethason 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60 mg/m² i.v., d 2; Etoposid 75 mg/m² i.v., d 4-7; Cytarabin 200 mg/m² b.i.d. i.v., d 4-7 in 2 Dosen; Melphalan 20 mg/m² i.v., d3. Für die Hochdosis-Radio/Chemotherapie wurden im Protokoll zwei verschiedene Konditionierungsschemata definiert: Chemo-Radiotherapie R-TBI/Cy bestand aus Rituximab 375 mg/m² i.v. d -7, -2, fraktionierte Ganzkörperbestrahlung mit 12 Gy, d -6 bis -4; und Cyclophosphamid 60 mg/kgbw i.v., Tag –3 bis –2.

Das zur Konditionierung verwendete Chemotherapieprotokoll war R-BEAM: Rituximab 375 mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² i.v., d -7; Cytarabin 400 mg/m² 2-mal täglich i.v., d -6 bis -3; Etoposid 200 mg/m² i.v. zweimal täglich, d -6 bis -3; Melphalan 140 mg/m² i.v., d -2.

Mobilisierung von Stammzellen: Nach der Mobilisierungs-Chemotherapie wurden Stammzellen nach G-CSF-Stimulation (5-10 µg/kg Körpergewicht/Tag, beginnend am Tag 11 nach R-DexaBEAM) unter Verwendung von Standard-Aphereseverfahren gesammelt, und Stammzellen wurden entsprechend verarbeitet und kryokonserviert lokale Standards. Für die Durchführung einer Hochdosistherapie war eine Mindestanzahl von 2 x 106/kgbw CD34-positiven Zellen erforderlich.

Autologe Stammzelltransfusion: Zur Stammzellrettung nach HDT wurden mindestens 2x106/kg CD34-positive Zellen appliziert. Stammzellen wurden am Krankenbett aufgetaut und über einen zentralen Venenkatheter infundiert.

Begleitbehandlungen wurden nach lokalen Standards durchgeführt, z. zur antiemetischen Prophylaxe, Flüssigkeitszufuhr und parenteralen Ernährung. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns wurde aufgrund lokaler Standards eine prophylaktische Antibiotikabehandlung empfohlen, z. Ciprofloxacin. Für die PJP-Prophylaxe war Cotrimoxazol obligatorisch, bis eine Erholung auf eine CD4-Zellzahl von 200/µl erreicht war oder bis Tag 100 nach der Stammzell-Retransfusion. Bei symptomatischer CMV-Reaktivierung wurde eine Behandlung mit Ganciclovir empfohlen. Darüber hinaus wurde die Aufrechterhaltung der Immunglobulinspiegel bei Konzentrationen >5 g/l empfohlen. G-CSF-Unterstützung war optional nach Salvage- oder Hochdosistherapie (5 µg/kgbw).

Diagnostik: Während der gesamten Behandlung wurden routinemäßige Laboruntersuchungen durchgeführt. Darüber hinaus war bei CMV-positiven Patienten ein CMV-Reaktivierungsscreening obligatorisch. Staging-Verfahren, einschließlich CT-Scans, wurden zu Studienbeginn, vor HDT und 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 Monate nach HDT und danach, wie klinisch indiziert, geplant. Die Antworten wurden anhand der Kriterien von Cheson et al. BM wurde zu Studienbeginn bewertet, und eine erneute Bewertung war nur erforderlich, um eine vollständige Remission zu bestätigen.

Statistische Analyse Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), berechnet für die Intent-to-treat-Population. Das ereignisfreie Überleben wurde als die Zeit vom Datum des Studieneinschlusses bis zum Zeitpunkt entweder der Krankheitsprogression oder des Todes (unabhängig von der Ursache) oder der letzten Nachbeobachtung ohne Progression definiert.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Gesamtansprechrate am Tag 60 nach Stammzell-Retransfusion, Gesamtüberleben (Zeit von der Aufnahme bis zum Tod, unabhängig von der Ursache), Sicherheit und Nebenwirkungen, Toxizität der Hochdosistherapie gemäß Bearman-Score und Anzahl der CMV -Reaktivierungen. Weitere Endpunkte, die separat berichtet werden, waren der Prozentsatz der Patienten, die entweder nach t(14;18) – FL oder t(11;14) – MCL PCR negativ auf minimale Resterkrankung (MRD) waren, Zeit bis zur Immunrekonstitution mit Erfolg einer CD4-Zahl von 200/µl.

Die Ergebnisse für Time-to-Event-Endpunkte wurden gemäß Kaplan-Meier-Schätzer analysiert und Vergleiche mit dem Log-Rank-Test durchgeführt. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Für alle Berechnungen wurde GraphPad Prism Version 5.0 für Windows (GraphPad Software, CA, USA) verwendet. Die statistische Beratung erfolgte durch das Institut für Epidemiologie und biometrische Statistik der Universität Mainz.