Rytuksymab i DexaBEAM jako terapia ratunkowa dla chłoniaka nawrotowego (Mz-135)

To badanie było prospektywnym, otwartym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem fazy II. Został zatwierdzony przez komisje etyczne uczestniczących ośrodków i przestrzegano wszystkich kwestii regulacyjnych i zasad GCP. Badanie rozpoczęto w 2002 roku, a rekrutację zakończono w 2006 roku. Ostateczna analiza danych została przeprowadzona w 3/2013. Badanie zostało zarejestrowane w bazie danych badań klinicznych konsorcjum CIMT. Ogólny plan leczenia w skrócie, kwalifikujących się pacjentów leczono dwoma cyklami R-DexaBEAM w odstępie 3-4 tygodni, a mobilizację komórek macierzystych zaplanowano po drugim cyklu . Mobilizacja po pierwszym cyklu była dozwolona, ​​jeśli pacjent otrzymał wcześniej intensywną terapię i jeśli nie znaleziono dowodów na zaangażowanie BM. HDT wyznaczono w ciągu 4-8 tygodni po ostatnim cyklu R-DexaBEAM u pacjentów osiągających co najmniej PR.

Protokoły: Stosowane protokoły chemioterapii były następujące: Reżim ratunkowy/mobilizacyjny składał się z R-DexaBEAM: Rytuksymab 375 mg/m2 d1, deksametazon 24 mg trzy razy dziennie p.o., dni 1-10; BCNU 60 mg/m² dożylnie, d 2; etopozyd 75 mg/m² dożylnie, d 4-7; cytarabina 200mg/m² 2 razy i.v., 4-7 dni w 2 dawkach; melfalan 20mg/m² dożylnie, d3. W przypadku radioterapii/chemioterapii dużymi dawkami w protokole zdefiniowano dwa różne schematy kondycjonowania: chemio-radioterapia R-TBI/Cy składająca się z rytuksymabu 375 mg/m² i.v. d -7, -2, frakcjonowane napromieniowanie całego ciała 12 Gy, d -6 do -4; i cyklofosfamid 60 mg/kg mc. dożylnie, dzień -3 do -2.

Protokół chemioterapii zastosowany do kondycjonowania to R-BEAM: rytuksymab 375 mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m² dożylnie, d -7; cytarabina 400mg/m² dwa razy na dobę i.v., d-6 do -3; etopozyd 200 mg/m² dożylnie b.i.d., d-6 do -3; melfalan 140 mg/m² dożylnie, d -2.

Mobilizacja komórek macierzystych: Po chemioterapii mobilizującej komórki macierzyste pobrano po stymulacji G-CSF (5-10 µg/kg mc./dzień, począwszy od dnia 11 po R-DexaBEAM) przy użyciu standardowych procedur aferezy, a komórki macierzyste poddano obróbce i kriokonserwacji zgodnie z lokalne standardy. Do prowadzenia terapii wysokimi dawkami wymagana była minimalna liczba 2x106/kgbw komórek CD34-dodatnich.

Transfuzja autologicznych komórek macierzystych: W celu odzyskania komórek macierzystych po HDT zastosowano co najmniej 2x106/kg komórek CD34-dodatnich. Komórki macierzyste rozmrażano przy łóżku chorego i wlewano przez centralny cewnik żylny.

Terapie towarzyszące prowadzono zgodnie z lokalnymi standardami, m.in. do profilaktyki przeciwwymiotnej, nawadniania i żywienia pozajelitowego. W momencie rozpoczęcia badania zalecono profilaktyczną antybiotykoterapię ze względu na lokalne standardy, m.in. cyprofloksacyna. W profilaktyce PJP ko-trimoksazol był obowiązkowy do czasu osiągnięcia liczby komórek CD4 wynoszącej 200/µl lub do 100. dnia po ponownej transfuzji komórek macierzystych. W przypadkach objawowej reaktywacji CMV zalecano leczenie gancyklowirem. Ponadto zalecono utrzymanie poziomu immunoglobulin na poziomie >5 g/l. Wsparcie G-CSF było opcjonalne po leczeniu ratującym lub wysokimi dawkami (5 µg/kg mc.).

Ocena diagnostyczna: Przez cały okres leczenia wykonywano rutynowe badania laboratoryjne. Ponadto badanie przesiewowe w kierunku reaktywacji CMV było obowiązkowe u pacjentów CMV dodatnich. procedury oceny stopnia zaawansowania, w tym tomografię komputerową, zaplanowano na początku badania, przed HDT i 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 miesięcy po HDT, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Odpowiedzi oceniano przy użyciu kryteriów Chesona i in. BM oceniano na początku badania, a ponowna ocena była potrzebna tylko w celu potwierdzenia całkowitej remisji.

Analiza statystyczna Pierwszorzędowym punktem końcowym badania dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), obliczony dla populacji ITT (intent-to-treat). Przeżycie wolne od zdarzeń zdefiniowano jako czas od daty włączenia do badania do czasu progresji choroby lub zgonu (niezależnie od przyczyny) lub ostatniej obserwacji bez progresji.

Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi w 60. dniu po ponownej transfuzji komórek macierzystych, całkowity czas przeżycia (czas od włączenia do zgonu, niezależnie od przyczyny), bezpieczeństwo i działania niepożądane, toksyczność terapii dużymi dawkami zgodnie z punktacją Bearmana oraz liczba CMV -reaktywacje. Dalszymi punktami końcowymi, które zostaną podane oddzielnie, był odsetek pacjentów z wynikiem ujemnym w kierunku minimalnej choroby resztkowej (MRD) w teście t(14;18) - FL lub t(11;14) - MCL PCR, czas do rekonstytucji immunologicznej z osiągnięciem o liczbie CD4 200/µl.

Wyniki dla punktów końcowych czasu do wystąpienia zdarzenia analizowano zgodnie z estymatorem Kaplana-Meiera, a porównania przeprowadzono za pomocą testu log-rank. P <0,05 uznano za statystycznie istotne. Do wszystkich obliczeń użyto oprogramowania GraphPad Prism w wersji 5.0 dla systemu Windows (GraphPad Software, CA, USA). Opinii statystycznych udzielił Instytut Epidemiologii i Statystyki Biometrycznej Uniwersytetu w Moguncji.