Rituximabe e DexaBEAM como terapia de resgate para linfoma recidivado (Mz-135)

Este estudo foi um estudo de fase II prospectivo, aberto, multicêntrico de braço único. Foi aprovado pelos comitês de ética dos centros participantes, e todas as questões regulatórias e os princípios do GCP foram seguidos. O estudo foi iniciado em 2002 e o recrutamento foi encerrado em 2006. A análise final dos dados foi realizada em 3/2013. O estudo foi registrado no banco de dados de ensaios clínicos do consórcio CIMT O plano geral de tratamento em resumo, pacientes elegíveis foram tratados com dois ciclos de R-DexaBEAM em um intervalo de 3-4 semanas, e a mobilização de células-tronco foi agendada após o segundo ciclo . A mobilização após o primeiro ciclo foi permitida se o paciente tivesse recebido extensa terapia anterior e se nenhuma evidência de envolvimento de BM fosse encontrada. O HDT foi agendado dentro de 4-8 semanas após o último ciclo de R-DexaBEAM em pacientes que atingiram pelo menos PR.

Protocolos: Os protocolos de quimioterapia aplicados foram os seguintes: O regime de recuperação/mobilização consistiu em R-DexaBEAM: Rituximab 375mg/m² d1, dexametasona 24 mg t.i.d p.o., d 1-10; BCNU 60mg/m² i.v., d 2; etoposido 75 mg/m² i.v., d 4-7; citarabina 200mg/m² b.i.d i.v., d 4-7 em 2 doses; melfalano 20mg/m² i.v., d3. Para radio/quimioterapia de alta dose, dois regimes de condicionamento diferentes foram definidos no protocolo: quimio-radioterapia R-TBI/Cy consistiu em Rituximab 375mg/m² i.v. d -7, -2, irradiação corporal total fracionada com 12 Gy, d -6 a -4; e ciclofosfamida 60 mg/kgbw i.v., dia -3 a -2.

O protocolo quimioterápico utilizado para condicionamento foi R-BEAM: Rituximab 375mg/m² i.v. d -8, -2, BCNU 300 mg/m2 i.v., d -7; citarabina 400mg/m² b.i.d. i.v., d-6 a -3; etoposido 200 mg/m² i.v. b.i.d., d -6 a -3; melfalano 140mg/m² i.v., d -2.

Mobilização de células-tronco: após a quimioterapia de mobilização, as células-tronco foram coletadas após estimulação com G-CSF (5-10µg/kg bw/d, começando no dia 11 após R-DexaBEAM) usando procedimentos de aférese padrão, e as células-tronco foram processadas e criopreservadas de acordo com padrões locais. Um número mínimo de 2x106/kgbw de células CD34 positivas foi necessário para a condução da terapia de alta dose.

Transfusão autóloga de células-tronco: Para resgate de células-tronco após HDT, pelo menos 2x106/kg de células CD34 positivas foram aplicadas. As células-tronco foram descongeladas à beira do leito e infundidas via cateter venoso central.

Os tratamentos concomitantes foram conduzidos de acordo com os padrões locais, por ex. para profilaxia antiemética, hidratação e nutrição parenteral. No momento do início do estudo, um tratamento antibiótico profilático foi recomendado devido aos padrões locais, por ex. ciprofloxacina. Para a profilaxia de PJP, o cotrimoxazol era obrigatório até que a recuperação para uma contagem de células CD4 de 200/µl fosse alcançada ou até o dia 100 após a retransfusão de células-tronco. Em casos de reativação sintomática do CMV, o tratamento com ganciclovir foi recomendado. Além disso, foi recomendada a manutenção dos níveis de imunoglobulina em concentrações >5g/l. O suporte com G-CSF era opcional após resgate ou terapia de alta dose (5µg/kgbw).

Avaliação diagnóstica: Durante todo o tratamento foram realizados exames laboratoriais de rotina. Além disso, a triagem de reativação de CMV era obrigatória em pacientes positivos para CMV. procedimentos de estadiamento, incluindo tomografias computadorizadas, foram agendados no início do estudo, antes do HDT e 2, 6, 9, 12, 18, 24, 36 meses após o HDT e, posteriormente, conforme indicação clínica. As respostas foram avaliadas usando os critérios de Cheson et al. A BM foi avaliada no início do estudo e a reavaliação só foi necessária para confirmar a remissão completa.

Análise estatística O endpoint primário de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão (PFS), conforme calculado para a população com intenção de tratar. A sobrevida livre de eventos foi definida como o tempo desde a data de inclusão no estudo até o momento da progressão da doença ou morte (independentemente da causa) ou o último acompanhamento sem progressão.

Os desfechos secundários de eficácia foram a taxa de resposta geral no dia 60 após a retransfusão de células-tronco, sobrevida global (tempo desde a inclusão até a morte, independentemente da causa), segurança e efeitos colaterais, toxicidade da terapia de alta dose de acordo com a pontuação de Bearman e número de CMV -reativações. Outros desfechos, que serão relatados separadamente, foram a porcentagem de pacientes negativos para doença residual mínima (MRD) por t(14;18) - FL ou t(11;14) - MCL PCR, tempo para reconstituição imune com obtenção de uma contagem de CD4 de 200/µl.

Os resultados dos endpoints de tempo até o evento foram analisados ​​de acordo com o estimador de Kaplan-Meier, e as comparações foram realizadas com o teste de log-rank. P<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. GraphPad Prism versão 5.0 para Windows, (GraphPad Software, CA, EUA) foi usado para todos os cálculos. Aconselhamento estatístico foi dado pelo Instituto de Epidemiologia e Estatística Biométrica da Universidade de Mainz.