Étude d'escalade de dose sur le cisplatine intrapéritonéal (IP), le paclitaxel IV/IP, le bevacizumab IV et l'olaparib oral pour le cancer de l'ovaire, du péritoine primitif et des trompes de Fallope nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Sujets avec un diagnostic histologique de carcinome épithélial de l'ovaire, de carcinome péritonéal primaire ou de carcinome des trompes de Fallope, après la chirurgie initiale. Tous les sujets doivent avoir subi une intervention chirurgicale appropriée pour un carcinome ovarien, péritonéal primaire ou des trompes de Fallope avec des tissus appropriés disponibles pour une évaluation histologique afin de confirmer le diagnostic et le stade. La pathologie doit être vérifiée au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Les patients ayant subi une chirurgie de cytoréduction initiale effectuée dans des hôpitaux extérieurs seront éligibles à ce protocole.

• Les patients présentant les types de cellules histologiques suivants sont éligibles :

  • Adénocarcinome séreux de haut grade
  • Adénocarcinome endométrioïde
  • Carcinome indifférencié
  • Adénocarcinome à cellules claires
  • Adénocarcinome épithélial mixte
  • Adénocarcinome non spécifié ailleurs (N.O.S.)
  • Carcinosarcome
• Les sujets doivent avoir un statut de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.
• Les sujets doivent être entrés au plus tard 12 semaines après l'opération.
• Les sujets doivent accepter de subir un conseil génétique et un test BRCA. Les patients de la cohorte d'expansion doivent avoir une mutation germinale BRCA 1 ou 2.
• Résultats des tests physiques et de laboratoire
• PT tel que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,5 (ou un INR dans la plage, généralement entre 2 et 3, si un patient reçoit une dose stable de warfarine thérapeutique) et un PTT ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
• Fonction de la moelle osseuse :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Plaquettes ≥ 100 000/mcL
• Fonction rénale:
• Créatinine ≤ 1,5 mg/dl
• Fonction hépatique :
• Bilirubine ≤ 1,5 x LSN
• AST et ALT ≤ 3 x LSN
• Fonction neurologique :
• Neuropathie (sensorielle) ≤ CTC Grade 1
• Créatinine protéique urinaire :
• Le rapport Urine Protein Creatinine (UPC) doit être < 1,0 g.
• Si le ratio UPC ≥1, la collecte de la mesure des protéines urinaires sur 24 heures est recommandée *

• Le rapport UPC de l'urine ponctuelle est une estimation de l'excrétion de protéines urinaires sur 24 - un rapport UPC de 1 équivaut à peu près à une protéine urinaire de 24 heures de 1 g. Le ratio UPC est calculé à l'aide de l'une des formules suivantes :

  1. [protéines urinaires]/[créatinine urinaire] - si les protéines et la créatinine sont rapportées en mg/dL
  2. [(protéine urinaire) x0,088]/[créatinine urinaire] - si la créatinine urinaire est rapportée en mmol/L Plus précisément, un UPCR de 1,0 équivaut à 1,0 gramme de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures. Obtenir au moins 4 ml d'un échantillon d'urine aléatoire dans un récipient stérile (ne doit pas nécessairement être une urine de 24 heures). Envoyer l'échantillon au laboratoire avec une demande de taux de protéines et de créatinine dans l'urine [demandes distinctes]. Le laboratoire mesurera la concentration en protéines (mg/dL) et la concentration en créatinine (mg/dL). L'UPCR est dérivé comme suit : concentration en protéines (mg/dL)/créatinine (mg/dL). Les patients doivent avoir un UPCR < 1,0 pour permettre la participation à l'étude.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et pratiquer une forme de contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu le traitement final de bevacizumab.
• Les patients doivent avoir un port intrapéritonéal (IP) en place. Si une patiente n'a pas de port IP, elle doit accepter d'en subir un placement chirurgical.

Critère d'exclusion:

• Les sujets avec un diagnostic actuel de tumeur épithéliale ovarienne à faible potentiel malin (carcinomes borderline) ne sont pas éligibles.
• Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre primitif synchrone ou ayant des antécédents de cancer de l'endomètre, à moins que toutes les conditions suivantes ne soient remplies :
• Stade non supérieur à IB
• Pas plus qu'une invasion myométriale superficielle
• Pas d'envahissement vasculaire ou lymphatique
• Pas de sous-types mal différenciés, y compris les lésions séreuses papillaires, à cellules claires ou autres lésions FIGO de grade 3.
• Les sujets qui ont reçu une radiothérapie antérieure sur n'importe quelle partie de la cavité abdominale ou du bassin sont exclus. Une curiethérapie intravaginale préalable est autorisée. Une radiothérapie antérieure pour un cancer localisé du sein, de la tête et du cou ou de la peau est autorisée, à condition qu'elle ait été effectuée plus de 3 ans avant l'inscription et que le sujet reste exempt de maladie récurrente ou métastatique.
• Les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie pour une tumeur abdominale ou pelvienne sont exclus. Les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante avant leur réduction initiale sont exclus. Les patientes peuvent avoir reçu au préalable une chimiothérapie adjuvante pour un cancer du sein localisé.
• À l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et d'autres tumeurs malignes spécifiques comme indiqué ci-dessus, les sujets atteints d'autres tumeurs malignes invasives qui ont eu (ou ont) des signes de l'autre cancer présent au cours des 3 dernières années ou dont le traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole thérapeutique sont exclu.
• Patients ayant déjà reçu du bevacizumab (ou tout autre agent ciblant le VEGF) ou un inhibiteur de PARP.
• Sujets atteints d'hépatite aiguë.
• Sujets présentant une infection active nécessitant des antibiotiques parentéraux.
• > Perte auditive ou acouphène de grade 1
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Patients de moins de 18 ans.
• Les patients présentant des symptômes cliniques ou des signes d'obstruction gastro-intestinale, nécessitant une hydratation ou une nutrition parentérale, nécessitant un tube de gastrostomie de drainage et/ou ayant toute autre déficience qui limite leur capacité à prendre des médicaments par voie orale.
• Patients présentant une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ne cicatrisant pas, y compris des antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours. Les patients présentant des incisions granuleuses cicatrisant par intention secondaire sans signe de déhiscence fasciale ou d'infection sont éligibles mais nécessitent des examens hebdomadaires des plaies.
• Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs.
• Patients ayant des antécédents ou des preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC, y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard, des métastases cérébrales ou des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans six mois de la première date de traitement sur cette étude.
• Patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris
• Hypertension non contrôlée, définie comme systolique > 150 mm Hg ou diastolique > 90 mm Hg.
• Infarctus du myocarde ou angor instable < 6 mois avant l'inscription.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA)
• Arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• CTEP CTCAE Version 4.0, Ischémie périphérique de grade 2 ou supérieur [épisode d'ischémie bref (< 24 heures) pris en charge de manière non chirurgicale et sans déficit permanent].
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure (à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, de la paracentèse et/ou de la thoracentèse) dans les 7 jours précédant la première date de traitement par bevacizumab.
• Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. Listes comprenant des médicaments ou des substances connues ou susceptibles d'interagir avec ces enzymes.