Studie eskalace dávky intraperitoneální (IP) cisplatiny, IV/IP paklitaxelu, IV bevacizumabu a perorálního olaparibu u nově diagnostikované rakoviny vaječníků, primární peritoneální a vejcovodové rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty s histologickou diagnózou epiteliálního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo karcinomu vejcovodu po počáteční operaci. Všechny subjekty musely podstoupit vhodnou operaci pro karcinom vaječníků, primární peritoneální karcinom nebo karcinom vejcovodů s vhodnou tkání dostupnou pro histologické vyhodnocení k potvrzení diagnózy a stadia. Patologie musí být ověřena v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Pacienti s počáteční cytoredukční operací provedenou v externích nemocnicích budou způsobilí pro tento protokol.

• Vhodné jsou pacienti s následujícími histologickými typy buněk:

  • Serózní adenokarcinom vysokého stupně
  • Endometrioidní adenokarcinom
  • Nediferencovaný karcinom
  • Jasnobuněčný adenokarcinom
  • Smíšený epiteliální adenokarcinom
  • Adenokarcinom jinak nespecifikovaný (N.O.S.)
  • Karcinosarkom
• Subjekty musí mít Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %.
• Subjekty musí být zařazeny ne více než 12 týdnů po operaci.
• Subjekty musí souhlasit s genetickým poradenstvím a testováním BRCA. Pacienti v expanzní kohortě musí mít zárodečnou mutaci BRCA 1 nebo 2.
• Nálezy fyzikálních a laboratorních testů
• PT takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5 (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu) a PTT ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu.
• Funkce kostní dřeně:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Funkce ledvin:
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
• Funkce jater:
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• AST a ALT ≤ 3 x ULN
• Neurologická funkce:
• Neuropatie (senzorická) ≤ CTC stupeň 1
• Protein v moči Kreatinin:
• Poměr proteinu kreatininu v moči (UPC) musí být < 1,0 g.
• Pokud je poměr UPC ≥1, doporučuje se odběr 24hodinového měření bílkovin v moči *

• Poměr UPC ve spotové moči je odhadem 24 vylučování bílkovin močí – poměr UPC 1 je zhruba ekvivalentní 24hodinové bílkovině v moči 1 g. Poměr UPC se vypočítá pomocí jednoho z následujících vzorců:

  1. [protein v moči]/[kreatinin v moči] – pokud jsou proteiny i kreatinin uváděny v mg/dl
  2. [(protein v moči) x0,088]/[kreatinin v moči] – pokud je kreatinin v moči uváděn v mmol/l *Zjistilo se, že UPCR přímo koreluje s množstvím proteinu vyloučeného při sběru moči za 24 hodin. Konkrétně UPCR 1,0 je ekvivalentní 1,0 gramu proteinu při sběru moči za 24 hodin. Odeberte alespoň 4 ml náhodného vzorku moči do sterilní nádobky (nemusí jít o 24hodinovou moč). Odešlete vzorek do laboratoře s požadavkem na hladinu bílkovin a kreatininu v moči [samostatné požadavky]. Laboratoř bude měřit koncentraci proteinu (mg/dl) a koncentraci kreatininu (mg/dl). UPCR je odvozena následovně: koncentrace proteinu (mg/dl)/kreatinin (mg/dl). Pacienti musí mít UPCR < 1,0, aby se mohli účastnit studie.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní sérový těhotenský test a během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení poslední léčby bevacizumabem musí používat účinnou formu antikoncepce.
• Pacienti musí mít zaveden intraperitoneální (IP) port. Pokud pacientka IP port nemá, musí být ochotna podstoupit jeho chirurgické umístění.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se současnou diagnózou epiteliálního ovariálního tumoru s nízkým maligním potenciálem (hraniční karcinomy) nejsou vhodné.
• Pacientky se synchronním primárním karcinomem endometria nebo karcinomem endometria v anamnéze, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky:
• Fáze ne větší než IB
• Ne víc než povrchní myometriální invaze
• Žádná cévní nebo lymfatická invaze
• Žádné špatně diferencované podtypy, včetně papilárních serózních, čirých buněk nebo jiných lézí 3. stupně FIGO.
• Jedinci, kteří předtím podstoupili radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve, jsou vyloučeni. Předchozí intravaginální brachyterapie je povolena. Předchozí ozařování pro lokalizovanou rakovinu prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než 3 roky před zařazením do studie a subjekt zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii pro jakýkoli nádor břicha nebo pánve, jsou vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní chemoterapii před počáteční debulkingem, jsou vyloučeni. Pacientky mohly dříve dostávat adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný karcinom prsu.
• S výjimkou nemelanomové rakoviny kůže a jiných specifických malignit, jak je uvedeno výše, jsou jedinci s jinými invazivními malignitami, kteří měli (nebo mají) jakékoli známky jiné rakoviny přítomné během posledních 3 let nebo jejichž předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii. vyloučeno.
• Pacienti, kteří dříve dostávali bevacizumab (nebo jakýkoli jiný cílový prostředek na VEGF) nebo předchozí inhibitor PARP.
• Subjekty s akutní hepatitidou.
• Subjekty s aktivní infekcí, která vyžaduje parenterální antibiotika.
• > Ztráta sluchu 1. stupně nebo tinnitus
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti mladší 18 let.
• Pacienti s klinickými příznaky nebo známkami gastrointestinální obstrukce, vyžadují parenterální hydrataci nebo výživu, vyžadují drenážní gastrostomickou sondu a/nebo mají jakékoli jiné postižení, které omezuje jejich schopnost užívat perorální léky.
• Pacienti se závažnou nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti včetně anamnézy břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 28 dnů. Pacienti s granulujícími incizemi hojícími se sekundárním záměrem bez známek fasciální dehiscence nebo infekce jsou vhodní, ale vyžadují týdenní vyšetření rány.
• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá krvácivá porucha, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy.
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní lékařskou terapií, jakýchkoli mozkových metastáz nebo cerebrovaskulární příhody (CVA, mrtvice), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení v rámci šest měsíců od prvního data léčby v této studii.
• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním včetně
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická > 150 mm Hg nebo diastolická > 90 mm Hg.
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před registrací.
• Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
• Závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• CTEP CTCAE verze 4.0, stupeň 2 nebo vyšší periferní ischémie [krátká (<24 hodin) epizoda ischemie zvládnutá nechirurgicky a bez trvalého deficitu].
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok (kromě umístění zařízení pro cévní vstup, paracentézy a/nebo torakocentézy) do 7 dnů před prvním datem léčby bevacizumabem.
• Pacientky se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Seznamy obsahující léky nebo látky známé nebo s potenciálem interagovat s těmito enzymy.