Estudo de escalonamento de dose de cisplatina intraperitoneal (IP), paclitaxel IV/IP, bevacizumabe IV e olaparibe oral para câncer de ovário, peritoneal primário e de trompas de falópio diagnosticado recentemente

Critério de inclusão:

• Indivíduos com diagnóstico histológico de carcinoma epitelial de ovário, carcinoma peritoneal primário ou carcinoma de tuba uterina, após cirurgia inicial. Todos os indivíduos devem ter sido submetidos a cirurgia apropriada para carcinoma ovariano, peritoneal primário ou de trompa de Falópio com tecido apropriado disponível para avaliação histológica para confirmar o diagnóstico e estágio. A patologia deve ser verificada no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Pacientes com cirurgia inicial de citorredução realizada em hospitais externos serão elegíveis para este protocolo.

• Pacientes com os seguintes tipos de células histológicas são elegíveis:

  • Adenocarcinoma seroso de alto grau
  • Adenocarcinoma endometrioide
  • Carcinoma indiferenciado
  • Adenocarcinoma de células claras
  • Adenocarcinoma epitelial misto
  • Adenocarcinoma sem outra especificação (N.O.S.)
  • carcinossarcoma
• Os indivíduos devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥ 70%.
• Os indivíduos devem ser inseridos não mais do que 12 semanas após a cirurgia.
• Os indivíduos devem concordar em passar por aconselhamento genético e teste de BRCA. Os pacientes na coorte de expansão devem ter uma mutação germinativa BRCA 1 ou 2.
• Resultados de testes físicos e laboratoriais
• PT de modo que a razão normalizada internacional (INR) seja ≤1,5 ​​(ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se um paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica) e um PTT ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal.
• Função da medula óssea:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Função renal:
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dl
• Função hepática:
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
• AST e ALT ≤ 3 x LSN
• Função neurológica:
• Neuropatia (sensorial) ≤ CTC Grau 1
• Proteína de Urina Creatinina:
• A relação proteína creatinina (UPC) na urina deve ser < 1,0 g.
• Se a relação UPC ≥1, recomenda-se a coleta de urina de 24 horas para medição de proteína na urina *

• A relação UPC de urina local é uma estimativa da excreção de proteína na urina de 24 horas - uma relação UPC de 1 é aproximadamente equivalente a uma proteína de urina de 24 horas de 1 g. A relação UPC é calculada usando uma das seguintes fórmulas:

  1. [proteína na urina]/[creatinina na urina] - se a proteína e a creatinina forem relatadas em mg/dL
  2. [(proteína na urina) x0,088]/[creatinina na urina] - se a creatinina na urina for relatada em mmol/L *Constatou-se que a UPCR se correlaciona diretamente com a quantidade de proteína excretada em uma coleta de urina de 24 horas. Especificamente, um UPCR de 1,0 é equivalente a 1,0 grama de proteína em uma coleta de urina de 24 horas. Obtenha pelo menos 4 ml de uma amostra aleatória de urina em um recipiente estéril (não precisa ser uma urina de 24 horas). Enviar amostra para laboratório com solicitação de níveis de proteína e creatinina na urina [solicitações separadas]. O laboratório medirá a concentração de proteína (mg/dL) e a concentração de creatinina (mg/dL). O UPCR é derivado da seguinte forma: concentração de proteína (mg/dL)/creatinina (mg/dL). Os pacientes devem ter um UPCR < 1,0 para permitir a participação no estudo.
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e estar praticando uma forma eficaz de contracepção durante o estudo e por pelo menos 6 meses após receberem o tratamento final de bevacizumabe.
• Os pacientes devem ter uma porta intraperitoneal (IP) instalada. Se uma paciente não tiver uma porta IP, ela deve estar disposta a se submeter à colocação cirúrgica de uma.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com diagnóstico atual de tumor ovariano epitelial de baixo potencial maligno (carcinomas limítrofes) não são elegíveis.
• Pacientes com câncer de endométrio primário sincrônico ou história pregressa de câncer de endométrio, a menos que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• Estágio não superior a IB
• Não mais do que invasão miometrial superficial
• Sem invasão vascular ou linfática
• Sem subtipos pouco diferenciados, incluindo lesões serosas papilares, células claras ou outras lesões de Grau 3 da FIGO.
• Indivíduos que receberam radioterapia prévia em qualquer parte da cavidade abdominal ou pelve são excluídos. A braquiterapia intravaginal prévia é permitida. A radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida, desde que tenha sido concluída mais de 3 anos antes da inscrição e o indivíduo permaneça livre de doença metastática ou recorrente.
• Pacientes que receberam quimioterapia prévia para qualquer tumor abdominal ou pélvico são excluídos. Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante antes de sua citorredução inicial são excluídos. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado.
• Com exceção do câncer de pele não melanoma e outras malignidades específicas, conforme observado acima, os indivíduos com outras malignidades invasivas que tiveram (ou têm) qualquer evidência de outro câncer presente nos últimos 3 anos ou cujo tratamento de câncer anterior contraindica esta terapia de protocolo são excluídos.
• Pacientes que receberam bevacizumabe anteriormente (ou qualquer outro agente direcionado ao VEGF) ou inibidor de PARP anterior.
• Indivíduos com hepatite aguda.
• Indivíduos com infecção ativa que requer antibióticos parenterais.
• > Perda auditiva de grau 1 ou zumbido
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes menores de 18 anos.
• Pacientes com sintomas clínicos ou sinais de obstrução gastrointestinal, que necessitem de hidratação ou nutrição parenteral, necessitem de tubo de gastrostomia para drenagem e/ou tenham qualquer outra deficiência que limite sua capacidade de tomar medicação oral.
• Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ou fratura óssea, incluindo história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal em 28 dias. Pacientes com incisões de granulação que cicatrizam por segunda intenção sem evidência de deiscência fascial ou infecção são elegíveis, mas requerem exames semanais da ferida.
• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo grandes vasos.
• Pacientes com histórico ou evidência no exame físico de doença do SNC, incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão, qualquer metástase cerebral ou histórico de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnóide dentro seis meses da primeira data de tratamento neste estudo.
• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo
• Hipertensão não controlada, definida como sistólica > 150 mm Hg ou diastólica > 90 mm Hg.
• Infarto do miocárdio ou angina instável < 6 meses antes do registro.
• Insuficiência cardíaca congestiva Classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA)
• Arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• CTEP CTCAE Versão 4.0, Grau 2 ou isquemia periférica superior [episódio breve (<24 horas) de isquemia tratado não cirurgicamente e sem déficit permanente].
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor (excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, paracentese e/ou toracocentese) dentro de 7 dias antes da primeira data da terapia com bevacizumabe.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4. Listas incluindo medicamentos ou substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com essas enzimas.