Studio di aumento della dose di cisplatino intraperitoneale (IP), paclitaxel IV/IP, bevacizumab IV e olaparib orale per carcinoma ovarico, peritoneale primario e delle tube di Falloppio di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Soggetti con diagnosi istologica di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio, dopo l'intervento chirurgico iniziale. Tutti i soggetti devono aver subito un intervento chirurgico appropriato per carcinoma ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio con tessuto appropriato disponibile per la valutazione istologica per confermare la diagnosi e lo stadio. La patologia deve essere verificata al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. I pazienti con intervento di citoriduzione iniziale eseguito presso ospedali esterni saranno idonei per questo protocollo.

• Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi di cellule istologiche:

  • Adenocarcinoma sieroso di alto grado
  • Adenocarcinoma endometrioide
  • Carcinoma indifferenziato
  • Adenocarcinoma a cellule chiare
  • Adenocarcinoma epiteliale misto
  • Adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.)
  • Carcinosarcoma
• I soggetti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%.
• I soggetti devono essere inseriti non più di 12 settimane dopo l'intervento.
• I soggetti devono accettare di sottoporsi a consulenza genetica e test BRCA. I pazienti nella coorte di espansione devono avere una mutazione germinale BRCA 1 o 2.
• Risultati dei test fisici e di laboratorio
• PT tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia ≤1,5 ​​(o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un PTT ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma.
• Funzione del midollo osseo:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Piastrine ≥ 100.000/mcL
• Funzione renale:
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dl
• Funzione epatica:
• Bilirubina ≤ 1,5 x ULN
• AST e ALT ≤ 3 x ULN
• Funzione neurologica:
• Neuropatia (sensoriale) ≤ grado CTC 1
• Creatinina delle proteine ​​delle urine:
• Il rapporto della creatinina (UPC) delle proteine ​​urinarie deve essere < 1,0 gm.
• Se il rapporto UPC ≥1, si raccomanda la raccolta della misurazione delle urine delle 24 ore delle proteine ​​urinarie *

• Il rapporto UPC dell'urina spot è una stima dell'escrezione di 24 proteine ​​urinarie: un rapporto UPC di 1 è approssimativamente equivalente a una proteina urinaria delle 24 ore di 1 gm. Il rapporto UPC viene calcolato utilizzando una delle seguenti formule:

  1. [proteine ​​urinarie]/[creatinina urinaria] - se sia le proteine ​​che la creatinina sono riportate in mg/dL
  2. [(proteine ​​urinarie) x0,088]/[creatinina urinaria] - se la creatinina urinaria è riportata in mmol/L *È stato riscontrato che l'UPCR è correlato direttamente con la quantità di proteine ​​escrete in una raccolta di urine delle 24 ore. Nello specifico, un UPCR di 1,0 equivale a 1,0 grammo di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Ottenere almeno 4 ml di un campione casuale di urina in un contenitore sterile (non deve essere un'urina delle 24 ore). Inviare il campione al laboratorio con la richiesta dei livelli di proteine ​​e creatinina nelle urine [richieste separate]. Il laboratorio misurerà la concentrazione proteica (mg/dL) e la concentrazione di creatinina (mg/dL). L'UPCR è derivato come segue: concentrazione proteica (mg/dL)/creatinina (mg/dL). I pazienti devono avere un UPCR < 1,0 per consentire la partecipazione allo studio.
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma efficace di contraccezione durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento finale di bevacizumab.
• I pazienti devono disporre di una porta intraperitoneale (IP). Se un paziente non dispone di una porta IP, deve essere disposta a sottoporsi al posizionamento chirurgico di una porta.

Criteri di esclusione:

• Non sono ammissibili i soggetti con diagnosi attuale di tumore ovarico epiteliale a basso potenziale di malignità (carcinomi borderline).
• Pazienti con cancro dell'endometrio primario sincrono o una storia pregressa di cancro dell'endometrio, a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• Stadio non superiore a IB
• Non più di un'invasione miometriale superficiale
• Nessuna invasione vascolare o linfatica
• Nessun sottotipo scarsamente differenziato, comprese le lesioni papillari sierose, a cellule chiare o altre lesioni FIGO di grado 3.
• Sono esclusi i soggetti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a qualsiasi porzione della cavità addominale o del bacino. È consentita una precedente brachiterapia intravaginale. È consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di 3 anni prima dell'arruolamento e che il soggetto rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante prima del debulking iniziale. I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato.
• Ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e di altri tumori maligni specifici come indicato sopra, i soggetti con altri tumori maligni invasivi che avevano (o hanno) qualsiasi evidenza dell'altro cancro presente negli ultimi 3 anni o il cui precedente trattamento del cancro controindica questa terapia del protocollo sono escluso.
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza bevacizumab (o qualsiasi altro agente mirato al VEGF) o un precedente inibitore di PARP.
• Soggetti con epatite acuta.
• Soggetti con infezione attiva che richiede antibiotici parenterali.
• > Perdita dell'udito o tinnito di grado 1
• Pazienti in gravidanza o allattamento.
• Pazienti di età inferiore ai 18 anni.
• Pazienti con sintomi clinici o segni di ostruzione gastrointestinale, che richiedono idratazione o nutrizione parenterale, necessitano di un tubo gastrostomico di drenaggio e/o hanno qualsiasi altra compromissione che limiti la loro capacità di assumere farmaci per via orale.
• Pazienti con ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea inclusa storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni. I pazienti con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza fasciale o infezione sono idonei ma richiedono esami della ferita settimanali.
• Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbi emorragici noti, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi maggiori.
• Pazienti con anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC, incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con la terapia medica standard, eventuali metastasi cerebrali o anamnesi di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea all'interno sei mesi dalla prima data del trattamento in questo studio.
• Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative inclusi
• Ipertensione incontrollata, definita come sistolica > 150 mm Hg o diastolica > 90 mm Hg.
• Infarto del miocardio o angina instabile <6 mesi prima della registrazione.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
• CTEP CTCAE versione 4.0, ischemia periferica di grado 2 o superiore [breve (<24 ore) episodio di ischemia gestito non chirurgicamente e senza deficit permanente].
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore (escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, paracentesi e/o toracentesi) entro 7 giorni prima della prima data della terapia con bevacizumab.
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4. Elenchi che includono farmaci o sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con questi enzimi.