CART-19 pour le myélome multiple

Critères d'inclusion - Les sujets doivent avoir subi une ASCT préalable pour MM et avoir progressé dans les 365 jours suivant la perfusion de cellules souches. Les patients qui ont subi une greffe syngénique (c'est-à-dire une greffe provenant d'un donneur jumeau identique) plutôt qu'une greffe autologue sont éligibles et la greffe syngénique sera considérée comme équivalente à l'ASCT aux fins de ces critères d'inclusion/exclusion. La progression sera définie selon les critères de l'IMWG pour la progression de la maladie143 (tableau 4).

Les sujets qui ont déjà subi deux ASCT dans le cadre d'un régime de consolidation ASCT en tandem planifié sont éligibles.

Les patients chez qui la première progression est identifiée entre les jours 366 et 450 (inclus) après l'ASCT seront éligibles si une progression est identifiée lors de leur première évaluation de progression dans cette fenêtre et s'ils n'ont pas été évalués entre les jours 270 et 365 pour la progression. Cette clause vise à tenir compte des modèles de pratique dans lesquels les patients qui se portent bien par ailleurs sont rarement surveillés (tous les 3 à 6 mois) pour détecter une rechute après avoir récupéré de leur première ASCT. Cela permettra d'inclure les patients peu suivis si une progression est identifiée sur leur « évaluation de suivi de 12 mois » si ce rendez-vous est programmé juste en dehors de la fenêtre post-ASCT de 365 jours. N.B. : Il n'y a aucune exigence selon laquelle les patients doivent s'inscrire dans les 365 jours suivant l'ASCT précédente, et les patients peuvent être traités avec d'autres agents, y compris des agents expérimentaux, après une rechute/progression après une ASCT antérieure avant l'inscription à cette étude.

• Les sujets doivent avoir reçu dans le cadre de leur traitement initial pour le MM, avant la première ASCT, un régime contenant soit du bortézomib, soit du lénalidomide.
• Les sujets doivent avoir un diagnostic confirmé de MM actif avant la première ASCT tel que défini par les critères de l'IMWG143, à l'exception des patients traités pour un MM actif en raison d'infections récurrentes et compliquées comme seule manifestation clinique ou en raison d'un MM indolent progressif avec éventualité imminente. les complications cliniques peuvent être incluses.

Les sujets doivent avoir signé un consentement écrit et éclairé. Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans et < 70 ans. Les sujets doivent avoir une survie anticipée > 100 jours après une forte dose de melphalan.

-Les sujets doivent avoir une fonction d'organe vital adéquate telle que définie par les critères suivants : Créatinine sérique ≤ 2,5 ou clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min et ne pas dépendre de la dialyse.

Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 000/μl et numération plaquettaire ≥ 50 000/μl. SGOT ≤ 3x la limite supérieure de la normale et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl (sauf pour les patients chez qui l'hyperbilirubinémie est attribuée au syndrome de Gilbert).

Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % Fonction pulmonaire adéquate avec FEV1, FVC, TLC, DLCO (après ajustement approprié pour le volume pulmonaire et la concentration d'hémoglobine) ≥ 40 % des valeurs prédites.

Les toxicités des traitements antérieurs doivent avoir récupéré au grade ≤ 2 selon les critères CTC 4.0 ou à la ligne de base antérieure du sujet.

• Les sujets doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 à 2, à moins qu'un statut de performance plus élevé ne soit dû uniquement à des douleurs osseuses.
• Les sujets doivent être disposés à se conformer aux exigences du programme RevAssist si le lénalidomide d'entretien est prévu.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude. Une maladie mesurable peut inclure des niveaux quantifiables ou détectables de paraprotéine sérique ou urinaire. Pour les patients atteints d'une maladie peu sécrétoire ou d'un myélome non sécrétoire à l'entrée dans l'étude, les niveaux de chaînes légères lambda ou kappa libres sériques ou le rapport des chaînes légères libres sériques peuvent être mesurés et utilisés pour la surveillance de la maladie s'ils sont anormaux. De même, pour les patients atteints d'IgA MM chez qui l'électrophorèse des protéines sériques est jugée non fiable en raison de la co-migration des protéines sériques normales avec la paraprotéine, des taux élevés d'IgA sériques totaux peuvent être considérés comme une maladie mesurable.
• Les sujets doivent avoir stocké dans des conditions utilisables pour la deuxième ASCT, à en juger par l'investigateur principal, ≥ 3x106 cellules CD34 + par kg de poids corporel (autologues ou syngéniques) stockées dans au moins deux sacs de sorte qu'après l'administration de la dose minimale de 2 x 106 cellules CD34+/kg requis sur ce protocole qu'une aliquote séparée d'au moins 1 x 106 cellules CD34+/kg reste pour la perfusion de secours en cas d'échec de la greffe. Les patients dont les cellules souches sont stockées de manière inadéquate peuvent toujours signer un consentement et subir une procédure de mobilisation/collecte avant ou après l'aphérèse pour la récolte des lymphocytes T. Si cela est nécessaire et est entrepris avant l'aphérèse pour la récolte des cellules T, deux semaines doivent s'écouler entre le dernier jour de la collecte des cellules souches et l'aphérèse pour la récolte des cellules T.

Tableau 5 Critères IMWG pour la progression

Un ou plusieurs des critères suivants doivent être remplis :

Augmentation de ≥ 25 % par rapport à la ligne de base du composant M sérique (l'augmentation absolue doit être ≥ 0,5 g/dl) (si le composant M de base est ≥ 5 g/dl, des augmentations de ≥ 1 g/dl sont suffisantes pour définir la progression) et/ou Composant M de l'urine (l'augmentation absolue doit être de X200 mg/24 h) et/ou La différence entre les niveaux de FLC impliqués et non impliqués (uniquement chez les patients sans taux mesurables de protéine M sérique et urinaire) (l'augmentation absolue doit être >10 mg/dl).

Pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse (le % absolu doit être ≥ 10 %) réponse à la thérapie.

Développement certain de nouvelles lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation nette de la taille des lésions osseuses existantes ou des plasmocytomes des tissus mous.

Développement d'une hypercalcémie (calcium sérique corrigé > 11,5 mg/dl ou 2,65 mmol/l) qui peut être attribuée uniquement au trouble de la prolifération des plasmocytes Critères IMWG pour le diagnostic du myélome multiple Présence d'un composant M dans le sérum et/ou l'urine plus clonal plasmocytes dans la moelle osseuse et/ou un plasmocytome clonal documenté. Chez les patients sans composant M détectable, un rapport FLC sérique anormal sur le test FLC sérique peut se substituer et satisfaire à ce critère. Pour les patients sans composant M sérique ou urinaire et avec un rapport FLC sérique normal, la moelle osseuse de base doit contenir ≥ 10 % de plasmocytes clonaux ; ces patients sont qualifiés de « myélomes non sécrétoires ». Les patients atteints d'amylose prouvée par biopsie et/ou de maladie systémique par dépôt de chaînes légères (LCDD) doivent être classés comme « myélome avec amylose documentée » ou « myélome avec LCDD documentée », respectivement s'ils ont ≥ 30 % de plasmocytes et/ou liés au myélome. maladie des os.

PLUS un ou plusieurs des éléments suivants, qui doivent être attribuables au trouble plasmocytaire sous-jacent :

Élévation du calcium (>11,5 mg/dl) Insuffisance rénale (créatinine >2 mg/dl) Anémie (hémoglobine <10 g/dl ou à 2 g/dl en dessous de la normale) Maladie osseuse (lésions lytiques ou ostéopénie)

Critère d'exclusion

Les sujets ne doivent pas :

• Être enceinte ou allaitante.
• Avoir un accès veineux inadéquat ou des contre-indications à la leucaphérèse.
• Avoir une infection active et non contrôlée.
• Avoir une hépatite B active ou chronique [antigène de surface détectable de l'hépatite B (AgHBs)], une hépatite C [sérologie positive (Ac anti-VHC)] ou une infection par le VIH.
• Tout trouble médical non contrôlé qui empêcherait la participation comme indiqué.
• Avoir subi une allogreffe de cellules souches.
• Avoir reçu une thérapie génique ou une immunothérapie cellulaire génétiquement modifiée. Le sujet peut avoir reçu, cependant, des lymphocytes T autologues non génétiquement modifiés avec leur première ASCT en association avec un vaccin anti-myélome (par exemple, hTERT ou MAGEA3) ou une vaccination contre des agents infectieux (par exemple, grippe ou pneumocoque) comme cela a été effectué sur nos études précédentes.
• Avoir subi deux ASCT antérieures si la deuxième ASCT était une ASCT de sauvetage (définie comme une deuxième ASCT réalisée lors de la progression après la première ASCT) plutôt qu'une deuxième ASCT dans le cadre d'un régime de consolidation ASCT en tandem.
• Avoir une maladie auto-immune (y compris une maladie du tissu conjonctif, une uvéite, une sarcoïdose, une maladie intestinale inflammatoire ou une sclérose en plaques) active et grave selon le jugement du chercheur principal, ou avoir des antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur prolongé dans le jugement du chercheur principal.
• Avoir une maladie active du système nerveux central, y compris une atteinte du système nerveux central par une tumeur maligne ou des signes de sang dans le système nerveux central tels qu'un hématome sous-dural. Si un sujet présente une anomalie neurologique à l'examen, une IRM cérébrale de base est nécessaire pour exclure une maladie structurelle et/ou une hémorragie intracrânienne. Les patients présentant des lésions intracrâniennes cliniquement significatives doivent être exclus. Les patients présentant des changements communs liés à l'âge qui ne sont pas cliniquement significatifs (c.-à-d. modifications ischémiques modérées des petits vaisseaux) n'ont pas besoin d'être exclues.
• Avoir un handicap cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association