CART-19 per il mieloma multiplo

Criteri di inclusione - I soggetti devono essere stati sottoposti a un precedente ASCT per MM ed essere progrediti entro 365 giorni dall'infusione di cellule staminali. I pazienti sottoposti a trapianto singenico (ovvero trapianto da un donatore gemello identico) piuttosto che trapianto autologo sono idonei e il trapianto singenico sarà considerato equivalente all'ASCT ai fini di questi criteri di inclusione/esclusione. La progressione sarà definita secondo i criteri IMWG per la malattia progressiva143 (Tabella 4).

Sono ammissibili i soggetti che hanno subito due precedenti ASCT come parte di un regime di consolidamento ASCT in tandem pianificato.

I pazienti in cui la prima progressione viene identificata tra i giorni 366 e 450 (inclusi) dopo l'ASCT saranno idonei se la progressione viene identificata nella loro prima valutazione per la progressione in questa finestra e se non sono stati valutati tra i giorni 270 e 365 per la progressione. Questa clausola serve a tenere conto dei modelli di pratica in cui i pazienti che altrimenti stanno bene vengono monitorati raramente (ogni 3-6 mesi) per la ricaduta dopo che si sono ripresi dal loro primo ASCT. Ciò consentirà di includere pazienti raramente monitorati se la progressione viene identificata nella loro "valutazione di follow-up di 12 mesi" se questo appuntamento è programmato appena al di fuori della finestra post-ASCT di 365 giorni. NB: non è necessario che i pazienti si arruolano entro 365 giorni dal precedente ASCT e i pazienti possono essere trattati con altri agenti, inclusi agenti sperimentali, a seguito di recidiva/progressione dopo un precedente ASCT prima dell'arruolamento in questo studio.

• I soggetti devono aver ricevuto come parte della loro terapia iniziale per MM, prima del primo ASCT, un regime contenente bortezomib o lenalidomide.
• I soggetti devono avere una diagnosi confermata di MM attivo prima del primo ASCT come definito dai criteri IMWG143, con l'eccezione che i pazienti trattati per MM attivo a causa di infezioni ricorrenti e complicate come unica manifestazione clinica o a causa di MM progressivo senza fiamma con imminente possono essere incluse complicanze cliniche.

I soggetti devono aver firmato il consenso informato scritto. I soggetti devono avere un'età ≥ 18 e <70 anni. I soggetti devono avere una sopravvivenza prevista di > 100 giorni dopo melfalan ad alto dosaggio.

-I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi vitali come definito dai seguenti criteri: creatinina sierica ≤ 2,5 o clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min e non dipendente dalla dialisi.

Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μl e conta piastrinica ≥50.000/μl. SGOT ≤ 3 volte il limite superiore della bilirubina normale e totale ≤ 2,0 mg/dl (ad eccezione dei pazienti nei quali l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert).

Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% Funzione polmonare adeguata con FEV1, FVC, TLC, DLCO (dopo un appropriato aggiustamento per volume polmonare e concentrazione di emoglobina) ≥40% dei valori previsti.

Le tossicità da terapie precedenti devono essere tornate al grado ≤2 secondo i criteri CTC 4.0 o al basale precedente del soggetto.

• I soggetti devono avere un performance status ECOG di 0-2, a meno che un performance status più elevato non sia dovuto esclusivamente al dolore osseo.
• I soggetti devono essere disposti a rispettare i requisiti del programma RevAssist se è pianificato il mantenimento con lenalidomide.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile all'ingresso nello studio. La malattia misurabile può includere livelli quantificabili o rilevabili di paraproteina sierica o urinaria. Per i pazienti con malattia a secrezione minima o mieloma non secretorio all'ingresso nello studio, i livelli sierici di catene leggere lambda o kappa libere o il rapporto di catene leggere libere sieriche possono essere misurati e utilizzati per il monitoraggio della malattia se anormali. Allo stesso modo, per i pazienti con MM IgA in cui l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche è ritenuta inaffidabile a causa della co-migrazione delle normali proteine ​​sieriche con la paraproteina, livelli elevati di IgA sieriche totali possono essere considerati una malattia misurabile.
• I soggetti devono avere conservato in condizioni utilizzabili per il secondo ASCT, a giudizio del ricercatore principale, ≥3x106 cellule CD34+ per kg di peso corporeo (autologo o singenico) conservate in almeno due sacche in modo tale che dopo la somministrazione della dose minima di 2 x 106 cellule CD34+/kg richiesto in questo protocollo che un'aliquota separata di almeno 1 x 106 cellule CD34+/kg rimanga per l'infusione di salvataggio in caso di fallimento dell'innesto. I pazienti con cellule staminali conservate in modo inadeguato possono ancora firmare il consenso e sottoporsi a una procedura di mobilizzazione/raccolta prima o dopo l'aferesi per la raccolta delle cellule T. Se ciò è necessario e viene effettuato prima dell'aferesi per il prelievo delle cellule T, devono trascorrere due settimane tra l'ultimo giorno del prelievo delle cellule staminali e l'aferesi per il prelievo delle cellule T.

Tabella 5 Criteri IMWG per la progressione

Devono essere soddisfatti uno o più dei seguenti criteri:

Aumento di ≥25% rispetto al basale del componente M sierico (l'aumento assoluto deve essere ≥0,5 g/dl) (se il componente M al basale è ≥5 g/dl, gli aumenti di ≥1 g/dl sono sufficienti per definire la progressione) e/o Componente M urinario (l'aumento assoluto deve essere X200 mg/24 h) e/o La differenza tra i livelli di FLC coinvolti e quelli non coinvolti (solo nei pazienti senza livelli misurabili di proteina M sierica e urinaria) (l'aumento assoluto deve essere >10mg/dl).

Percentuale di cellule plasmatiche del midollo osseo (la % assoluta deve essere ≥10%) Per i casi di MM IgA in cui gli SPEP non sono disponibili o sono ritenuti inaffidabili a causa della migrazione della paraproteina nella regione beta, i livelli totali di IgA possono essere utilizzati per valutare la progressione e risposta alla terapia.

Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni delle lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli.

Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto >11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule Criteri IMWG per la diagnosi di mieloma multiplo Presenza di un componente M nel siero e/o nelle urine più clonale plasmacellule nel midollo osseo e/o plasmocitoma clonale documentato. Nei pazienti senza componente M rilevabile, un rapporto FLC sierico anormale nel test FLC sierico può sostituire e soddisfare questo criterio. Per i pazienti senza componente M sierica o urinaria e rapporto FLC sierico normale, il midollo osseo al basale deve avere plasmacellule clonali ≥10%; questi pazienti sono indicati come affetti da "mieloma non secretorio". I pazienti con amiloidosi comprovata da biopsia e/o malattia sistemica da deposito di catene leggere (LCDD) devono essere classificati rispettivamente come "mieloma con amiloidosi documentata" o "mieloma con LCDD documentata", se hanno ≥30% di plasmacellule e/o malattia ossea.

PIÙ uno o più dei seguenti, che devono essere attribuibili al disturbo plasmacellulare sottostante:

Aumento del calcio (>11,5 mg/dl) Insufficienza renale (creatinina >2 mg/dl) Anemia (emoglobina <10 g/dl o 2 g/dl al di sotto del normale) Malattia ossea (lesioni litiche o osteopenia)

Criteri di esclusione

I soggetti non devono:

• Essere incinta o in allattamento.
• Avere accesso venoso inadeguato o controindicazioni alla leucaferesi.
• Avere un'infezione attiva e incontrollata.
• Avere epatite B attiva o cronica [antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg)], epatite C [sierologia positiva (HCV Ab)] o infezione da HIV.
• Qualsiasi disturbo medico incontrollato che precluderebbe la partecipazione come indicato.
• Sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche.
• - Hanno ricevuto una precedente terapia genica o immunoterapia cellulare geneticamente modificata. Il soggetto potrebbe aver ricevuto, tuttavia, linfociti T autologhi non geneticamente modificati con il loro primo ASCT in associazione con un vaccino anti-mieloma (ad esempio, hTERT o MAGEA3) o vaccinazione contro agenti infettivi (ad esempio, influenza o pneumococco) come è stato eseguito sui nostri studi precedenti.
• Si sono sottoposti a due ASCT precedenti se il secondo ASCT era un ASCT di salvataggio (definito come un secondo ASCT eseguito dopo la progressione dopo il primo ASCT) piuttosto che un secondo ASCT come parte di un regime di consolidamento ASCT in tandem.
• Avere una malattia autoimmune (inclusa malattia del tessuto connettivo, uveite, sarcoidosi, malattia infiammatoria intestinale o sclerosi multipla) che è attiva e grave a giudizio del ricercatore principale, o avere una storia di malattia autoimmune che ha richiesto una terapia immunosoppressiva prolungata in il giudizio del ricercatore principale.
• Avere una malattia del sistema nervoso centrale attiva, incluso il coinvolgimento del SNC per neoplasia o evidenza di sangue nel SNC come l'ematoma subdurale. Se un soggetto presenta anomalie neurologiche all'esame, è necessaria una risonanza magnetica cerebrale di base per escludere la malattia strutturale e/o il sanguinamento intracranico. I pazienti con lesioni intracraniche clinicamente significative devono essere esclusi. Pazienti con alterazioni comuni correlate all'età che non sono clinicamente significative (ad es. alterazioni ischemiche moderate dei piccoli vasi) non devono essere escluse.
• Avere una disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association