CART-19 voor multipel myeloom

Inclusiecriteria - Proefpersonen moeten een eerdere ASCT voor MM hebben ondergaan en progressie hebben gemaakt binnen 365 dagen na stamcelinfusie. Patiënten die een syngene transplantatie hebben ondergaan (d.w.z. een transplantatie van een identieke tweelingdonor) in plaats van een autologe transplantatie komen in aanmerking en syngene transplantatie zal worden beschouwd als gelijkwaardig aan ASCT voor de doeleinden van deze opname-/uitsluitingscriteria. Progressie zal worden gedefinieerd volgens IMWG-criteria voor progressieve ziekte143 (Tabel 4).

Onderwerpen die twee eerdere ASCT's hebben ondergaan als onderdeel van een gepland tandem ASCT-consolidatieregime komen in aanmerking.

Patiënten bij wie de eerste progressie wordt vastgesteld tussen dag 366 en 450 (inclusief) na ASCT, komen in aanmerking als progressie wordt vastgesteld bij hun eerste beoordeling op progressie in dit venster en als ze niet zijn beoordeeld op progressie tussen dag 270 en 365. Deze clausule is bedoeld om rekening te houden met praktijkpatronen waarin patiënten die het verder goed doen niet vaak (elke 3-6 maanden) worden gecontroleerd op terugval nadat ze hersteld zijn van hun eerste ASCT. Hierdoor kunnen zelden gecontroleerde patiënten worden opgenomen als progressie wordt vastgesteld bij hun "follow-upevaluatie na 12 maanden" als deze afspraak toevallig net buiten het 365-dagen post-ASCT-venster is gepland. NB: Er is geen vereiste dat patiënten zich binnen 365 dagen na eerdere ASCT moeten inschrijven, en patiënten mogen worden behandeld met andere middelen, inclusief experimentele middelen, na recidief/progressie na eerdere ASCT voordat ze voor deze studie worden ingeschreven.

• Proefpersonen moeten als onderdeel van hun initiële therapie voor MM, voorafgaand aan de eerste ASCT, een regime hebben gekregen dat ofwel bortezomib ofwel lenalidomide bevat.
• Proefpersonen moeten een bevestigde diagnose van actieve MM hebben voorafgaand aan de eerste ASCT zoals gedefinieerd door de IMWG-criteria143, met de uitzondering dat patiënten die worden behandeld voor actieve MM vanwege terugkerende, gecompliceerde infecties als enige klinische manifestatie of vanwege progressieve smeulende MM met dreigende klinische complicaties kunnen worden opgenomen.

Onderwerpen moeten schriftelijke, geïnformeerde toestemming hebben ondertekend. Proefpersonen moeten ≥ 18 en <70 jaar oud zijn. Proefpersonen moeten een verwachte overleving hebben van >100 dagen na een hoge dosis melfalan.

- Proefpersonen moeten een adequate vitale orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd door de volgende criteria: serumcreatinine ≤ 2,5 of geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en niet afhankelijk van dialyse.

Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/μl en aantal bloedplaatjes ≥50.000/μl. SGOT ≤ 3x de bovengrens van normaal en totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (behalve bij patiënten bij wie hyperbilirubinemie wordt toegeschreven aan het syndroom van Gilbert).

Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45% Adequate longfunctie met FEV1, FVC, TLC, DLCO (na gepaste aanpassing voor longvolume en hemoglobineconcentratie) ≥40% van voorspelde waarden.

Toxiciteiten van eerdere therapieën moeten hersteld zijn tot graad ≤2 volgens de CTC 4.0-criteria of volgens de eerdere baseline van de proefpersoon.

• Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatus van 0-2 hebben, tenzij een hogere prestatiestatus uitsluitend te wijten is aan botpijn.
• Proefpersonen moeten bereid zijn om te voldoen aan de vereisten van het RevAssist-programma als onderhoud met lenalidomide is gepland.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben bij aanvang van het onderzoek. Meetbare ziekte kan kwantificeerbare of detecteerbare niveaus van paraproteïne in serum of urine omvatten. Voor patiënten met minimaal secretoire ziekte of niet-secretoir myeloom bij aanvang van de studie, kunnen serumvrije lambda- of kappa-lichte-keten-niveaus of de serumvrije lichte-keten-verhouding worden gemeten en gebruikt voor ziektemonitoring indien abnormaal. Evenzo kunnen verhoogde totale serum-IgA-spiegels bij patiënten met IgA MM bij wie serumeiwitelektroforese als onbetrouwbaar wordt beschouwd vanwege co-migratie van normale serumeiwitten met het paraproteïne, als meetbare ziekte worden beschouwd.
• Proefpersonen moeten in bruikbare staat voor tweede ASCT, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker, ≥3x106 CD34+-cellen per kg lichaamsgewicht (autoloog of syngeen) hebben opgeslagen in ten minste twee zakken, zodat na toediening van de minimumdosis van 2 x 106 CD34+-cellen/kg vereist volgens dit protocol dat er een afzonderlijk aliquot van ten minste 1 x 106 CD34+-cellen/kg overblijft voor noodinfusie in geval van transplantaatfalen. Patiënten met onvoldoende opgeslagen stamcellen kunnen nog steeds toestemming ondertekenen en een mobilisatie-/verzamelingsprocedure ondergaan, hetzij voor of na aferese voor het oogsten van T-cellen. Als dit vereist is en wordt uitgevoerd voorafgaand aan aferese voor T-celoogst, moeten er twee weken verstrijken tussen de laatste dag van stamcelverzameling en aferese voor T-celoogst.

Tabel 5 IMWG-criteria voor progressie

Er moet aan een of meer van de volgende criteria worden voldaan:

Verhoging van ≥25% ten opzichte van baseline in Serum M-component (de absolute toename moet ≥0,5 g/dl zijn) (als baseline M-component ≥5 g/dl is, zijn verhogingen van ≥1 g/dl voldoende om progressie te definiëren) en/of Urine M-component (de absolute toename moet X200 mg/24 u zijn) en/of Het verschil tussen betrokken en niet-betrokken FLC-waarden (alleen bij patiënten zonder meetbare serum- en urine-M-eiwitwaarden) (de absolute toename moet >10 mg/dl).

Percentage beenmergplasmacellen (het absolute % moet ≥10 zijn%) Voor gevallen van IgA MM waarin SPEP's niet beschikbaar zijn of als onbetrouwbaar worden beschouwd vanwege migratie van het paraproteïne in het bètagebied, kunnen totale IgA-spiegels worden gebruikt om de progressie en reactie op therapie.

Duidelijke ontwikkeling van nieuwe botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel of duidelijke toename van de grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel.

Ontwikkeling van hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium >11,5 mg/dl of 2,65 mmol/l) die uitsluitend kan worden toegeschreven aan de plasmacelproliferatiestoornis IMWG Criteria voor de diagnose van multipel myeloom Aanwezigheid van een M-component in serum en/of urine plus klonaal plasmacellen in het beenmerg en/of een gedocumenteerd klonaal plasmacytoom. Bij patiënten zonder detecteerbare M-component kan een abnormale serum-FLC-verhouding op de serum-FLC-assay dit criterium vervangen en hieraan voldoen. Voor patiënten zonder M-component in serum of urine en met een normale serum FLC-ratio, moet het uitgangsbeenmerg ≥10% klonale plasmacellen bevatten; deze patiënten worden 'niet-secretoir myeloom' genoemd. Patiënten met door biopsie bewezen amyloïdose en/of systemische lichteketendepositieziekte (LCDD) moeten worden geclassificeerd als respectievelijk 'myeloom met gedocumenteerde amyloïdose' of 'myeloom met gedocumenteerde LCDD' als ze ≥30% plasmacellen en/of myeloom-gerelateerd hebben botziekte.

PLUS een of meer van de volgende, die toe te schrijven moeten zijn aan de onderliggende plasmacelaandoening:

Calciumverhoging (>11,5 mg/dl) Nierinsufficiëntie (creatinine >2 mg/dl) Anemie (hemoglobine <10 g/dl of 2 g/dl onder normaal) Botziekte (lytische laesies of osteopenie)

Uitsluitingscriteria

Onderwerpen mogen niet:

• Zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Heb onvoldoende veneuze toegang voor of contra-indicaties voor leukaferese.
• Een actieve en ongecontroleerde infectie hebben.
• Actieve of chronische hepatitis B [detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)], hepatitis C [positieve serologie (HCV Ab)] of HIV-infectie hebben.
• Elke ongecontroleerde medische aandoening die deelname zoals beschreven zou verhinderen.
• Allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.
• Eerder gentherapie of gen-gemodificeerde cellulaire immunotherapie hebben gekregen. De proefpersoon kan echter niet-gen-gemodificeerde autologe T-cellen hebben ontvangen met hun eerste ASCT in combinatie met een antimyeloomvaccin (bijv. hTERT of MAGEA3) of vaccinatie tegen infectieuze agentia (bijv. influenza of pneumokokken) zoals werd uitgevoerd op onze eerdere studies.
• Twee eerdere ASCT's hebben ondergaan als de tweede ASCT een bergings-ASCT was (gedefinieerd als een tweede ASCT uitgevoerd na progressie na de eerste ASCT) in plaats van een tweede ASCT als onderdeel van een tandem ASCT-consolidatieregime.
• Een auto-immuunziekte hebben (waaronder bindweefselziekte, uveïtis, sarcoïdose, inflammatoire darmziekte of multiple sclerose) die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker actief en ernstig is, of een voorgeschiedenis hebben van een auto-immuunziekte waarvoor langdurige immunosuppressieve therapie nodig was bij het oordeel van de hoofdonderzoeker.
• Een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel hebben, waaronder CZS-betrokkenheid door maligniteit of bewijs van bloed in het CZS, zoals subduraal hematoom. Als een proefpersoon bij onderzoek een neurologische afwijking heeft, is een baseline hersen-MRI vereist om structurele ziekte en/of intracraniële bloeding uit te sluiten. Patiënten met klinisch significante intracraniale laesies moeten worden uitgesloten. Patiënten met veelvoorkomende leeftijdsgebonden veranderingen die niet klinisch significant zijn (d.w.z. matige ischemische veranderingen in de kleine bloedvaten) hoeven niet te worden uitgesloten.
• Een cardiovasculaire handicap van klasse III/IV hebben volgens de classificatie van de New York Heart Association