CART-19 für multiples Myelom

Einschlusskriterien – Die Probanden müssen sich einer vorherigen ASCT für MM unterzogen haben und innerhalb von 365 Tagen nach der Stammzelleninfusion Fortschritte gemacht haben. Patienten, die sich einer syngenen Transplantation (d. h. einer Transplantation von einem eineiigen Zwillingsspender) anstelle einer autologen Transplantation unterzogen haben, sind förderfähig, und eine syngene Transplantation wird für die Zwecke dieser Einschluss-/Ausschlusskriterien als gleichwertig mit ASCT betrachtet. Die Progression wird gemäß den IMWG-Kriterien für progressive Erkrankung143 definiert (Tabelle 4).

Probanden, die sich zwei früheren ASCTs als Teil eines geplanten Tandem-ASCT-Konsolidierungsschemas unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt.

Patienten, bei denen die erste Progression zwischen den Tagen 366 und 450 (einschließlich) nach der ASCT festgestellt wird, kommen in Frage, wenn bei ihrer ersten Progressionsbewertung in diesem Fenster eine Progression festgestellt wird und sie zwischen den Tagen 270 und 365 nicht auf Progression untersucht wurden. Diese Klausel soll Praxismustern Rechnung tragen, bei denen Patienten, denen es ansonsten gut geht, selten (alle 3-6 Monate) auf Rückfälle überwacht werden, nachdem sie sich von ihrer ersten ASCT erholt haben. Dadurch können selten überwachte Patienten eingeschlossen werden, wenn bei ihrer „12-Monats-Nachuntersuchung“ eine Progression festgestellt wird, wenn dieser Termin gerade außerhalb des 365-Tage-Post-ASCT-Zeitfensters angesetzt wird. Hinweis: Patienten müssen nicht innerhalb von 365 Tagen nach vorheriger ASCT aufgenommen werden, und Patienten können mit anderen Wirkstoffen, einschließlich experimenteller Wirkstoffe, nach Rückfall/Progression nach vorheriger ASCT behandelt werden, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden.

• Die Probanden müssen als Teil ihrer anfänglichen Therapie für MM vor der ersten ASCT ein Regime erhalten haben, das entweder Bortezomib oder Lenalidomid enthält.
• Die Probanden müssen vor der ersten ASCT eine bestätigte Diagnose eines aktiven MM haben, wie in den IMWG-Kriterien definiert143, mit Ausnahme von Patienten, die wegen rezidivierender, komplizierter Infektionen als einziger klinischer Manifestation oder wegen fortschreitendem schwelendem MM mit drohendem aktivem MM behandelt wurden klinische Komplikationen können enthalten sein.

Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben haben. Die Probanden müssen ≥ 18 und < 70 Jahre alt sein. Die Probanden müssen eine erwartete Überlebenszeit von > 100 Tagen nach Hochdosis-Melphalan haben.

-Die Probanden müssen eine angemessene lebenswichtige Organfunktion haben, wie durch die folgenden Kriterien definiert: Serumkreatinin ≤ 2,5 oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min und nicht dialyseabhängig.

Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl und Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl. SGOT ≤ 3x die Obergrenze des Normalwertes und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (außer bei Patienten, bei denen die Hyperbilirubinämie dem Gilbert-Syndrom zugeschrieben wird).

Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % Angemessene Lungenfunktion mit FEV1, FVC, TLC, DLCO (nach entsprechender Anpassung für Lungenvolumen und Hämoglobinkonzentration) ≥ 40 % der vorhergesagten Werte.

Toxizitäten aus früheren Therapien müssen sich gemäß den CTC 4.0-Kriterien oder dem vorherigen Ausgangswert des Probanden auf Grad ≤ 2 erholt haben.

• Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 haben, es sei denn, ein höherer Leistungsstatus ist ausschließlich auf Knochenschmerzen zurückzuführen.
• Die Probanden müssen bereit sein, die Anforderungen des RevAssist-Programms zu erfüllen, wenn eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid geplant ist.
• Die Probanden müssen bei Studieneintritt eine messbare Krankheit haben. Eine messbare Krankheit kann quantifizierbare oder nachweisbare Konzentrationen von Paraprotein im Serum oder Urin umfassen. Bei Patienten mit minimal sekretorischer Erkrankung oder nicht-sekretorischem Myelom zu Studienbeginn können die Spiegel der freien Lambda- oder Kappa-Leichtketten im Serum oder das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum gemessen und bei Auffälligkeiten zur Krankheitsüberwachung verwendet werden. Ebenso können bei Patienten mit IgA-MM, bei denen die Serumproteinelektrophorese aufgrund der Co-Migration normaler Serumproteine ​​mit dem Paraprotein als unzuverlässig erachtet wird, erhöhte Gesamtserum-IgA-Spiegel als messbare Krankheit angesehen werden.
• Die Probanden müssen in brauchbarem Zustand für die zweite ASCT gelagert haben, wie vom leitenden Prüfarzt beurteilt, ≥3x106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht (entweder autolog oder syngen) in mindestens zwei Beuteln gelagert, so dass nach Verabreichung der Mindestdosis von 2 x 106 CD34+-Zellen/kg erfordert in diesem Protokoll, dass ein separates Aliquot von mindestens 1 x 106 CD34+-Zellen/kg für die Rettungsinfusion im Falle eines Transplantatversagens verbleibt. Patienten mit unzureichend gelagerten Stammzellen können dennoch ihre Einwilligung unterschreiben und sich entweder vor oder nach der Apherese zur T-Zellernte einem Mobilisierungs-/Entnahmeverfahren unterziehen. Wenn dies erforderlich ist und vor der Apherese zur T-Zellernte durchgeführt wird, müssen zwischen dem letzten Tag der Stammzellentnahme und der Apherese zur T-Zellernte zwei Wochen vergehen.

Tabelle 5 IMWG-Kriterien für Progression

Eines oder mehrere der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein:

Anstieg der M-Komponente im Serum um ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert (der absolute Anstieg muss ≥ 0,5 g/dl betragen) (wenn der Ausgangswert der M-Komponente ≥ 5 g/dl beträgt, reichen Anstiege von ≥ 1 g/dl aus, um eine Progression zu definieren) und/oder Urin-M-Komponente (der absolute Anstieg muss X200 mg/24 h betragen) und/oder Der Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Spiegeln (nur bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel) (der absolute Anstieg muss sein >10mg/dl).

Knochenmark-Plasmazellen-Prozentsatz (der absolute Prozentsatz muss ≥ 10 % betragen) Ansprechen auf die Therapie.

Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Vergrößerung bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome.

Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dl oder 2,65 mmol/l), die ausschließlich auf die Plasmazellproliferationsstörung zurückzuführen ist IMWG-Kriterien für die Diagnose des multiplen Myeloms Vorhandensein einer M-Komponente im Serum und/oder Urin plus klonal Plasmazellen im Knochenmark und/oder ein dokumentiertes klonales Plasmozytom. Bei Patienten ohne nachweisbare M-Komponente kann ein abnormales Serum-FLC-Verhältnis im Serum-FLC-Assay dieses Kriterium ersetzen und erfüllen. Bei Patienten ohne Serum- oder Urin-M-Komponente und normalem Serum-FLC-Verhältnis muss das Ausgangs-Knochenmark ≥ 10 % klonale Plasmazellen aufweisen; diese Patienten werden als „nicht-sekretorisches Myelom“ bezeichnet. Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener Amyloidose und/oder systemischer Leichtkettenablagerungskrankheit (LCDD) sollten als „Myelom mit dokumentierter Amyloidose“ bzw. „Myelom mit dokumentierter LCDD“ klassifiziert werden, wenn sie ≥ 30 % Plasmazellen aufweisen und/oder myelombedingt sind Knochenkrankheit.

PLUS einen oder mehrere der folgenden Punkte, die auf die zugrunde liegende Plasmazellerkrankung zurückzuführen sein müssen:

Kalziumerhöhung (>11,5 mg/dl) Niereninsuffizienz (Kreatinin >2 mg/dl) Anämie (Hämoglobin <10 g/dl oder bei 2 g/dl unter dem Normalwert) Knochenerkrankung (lytische Läsionen oder Osteopenie)

Ausschlusskriterien

Themen dürfen nicht:

• Schwanger sein oder stillen.
• Unzureichenden venösen Zugang für Leukapherese oder Kontraindikationen für eine Leukapherese haben.
• Haben Sie eine aktive und unkontrollierte Infektion.
• Haben Sie eine aktive oder chronische Hepatitis B [nachweisbares Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg)], Hepatitis C [positive Serologie (HCV Ab)] oder eine HIV-Infektion.
• Jede unkontrollierte medizinische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde.
• sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben.
• Sie haben zuvor eine Gentherapie oder eine genmodifizierte zelluläre Immuntherapie erhalten. Das Subjekt kann jedoch nicht genmodifizierte autologe T-Zellen mit seiner ersten ASCT in Verbindung mit einem Anti-Myelom-Impfstoff (z. B. hTERT oder MAGEA3) oder einer Impfung gegen Infektionserreger (z. B. Influenza oder Pneumokokken) wie durchgeführt erhalten haben zu unserem bisherigen Studium.
• sich zwei früheren ASCTs unterzogen haben, wenn die zweite ASCT eine Salvage-ASCT war (definiert als eine zweite ASCT, die bei Progression nach der ersten ASCT durchgeführt wird) und nicht eine zweite ASCT als Teil eines Tandem-ASCT-Konsolidierungsschemas.
• Haben Sie eine Autoimmunerkrankung (einschließlich Bindegewebserkrankung, Uveitis, Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankung oder Multiple Sklerose), die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes aktiv und schwerwiegend ist, oder haben Sie eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die eine längere immunsuppressive Therapie erfordert haben das Urteil des Hauptermittlers.
• Haben Sie eine aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, einschließlich ZNS-Beteiligung durch Malignität oder Anzeichen von Blut im ZNS, wie z. B. subdurales Hämatom. Wenn ein Proband bei der Untersuchung eine neurologische Anomalie aufweist, ist eine Grundlinien-MRT des Gehirns erforderlich, um eine strukturelle Erkrankung und/oder intrakranielle Blutungen auszuschließen. Patienten mit klinisch signifikanten intrakraniellen Läsionen sollten ausgeschlossen werden. Patienten mit häufigen altersbedingten Veränderungen, die klinisch nicht signifikant sind (d. h. moderate ischämische Veränderungen kleiner Gefäße) müssen nicht ausgeschlossen werden.
• Haben Sie eine kardiovaskuläre Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association