CART-19 för multipelt myelom

Inklusionskriterier - Försökspersoner måste ha genomgått en tidigare ASCT för MM och ha utvecklats inom 365 dagar efter stamcellsinfusion. Patienter som genomgick syngen transplantation (dvs transplantation från en identisk tvillingdonator) snarare än autolog transplantation är berättigade och syngen transplantation kommer att anses likvärdig med ASCT för dessa inklusions-/exklusionskriterier. Progression kommer att definieras enligt IMWG-kriterier för progressiv sjukdom143 (tabell 4).

Försökspersoner som har genomgått två tidigare ASCT som en del av en planerad tandem ASCT-konsolideringsregim är berättigade.

Patienter hos vilka första progression identifieras mellan dag 366 och 450 (inklusive) efter ASCT kommer att vara berättigade om progression identifieras vid deras första utvärdering för progression i detta fönster och om de inte hade utvärderats mellan dag 270 och 365 för progression. Denna klausul ska ta hänsyn till övningsmönster där patienter som annars mår bra övervakas sällan (var 3-6 månad) för återfall efter att de återhämtat sig från sin första ASCT. Detta kommer att tillåta sällan övervakade patienter att inkluderas om progression identifieras på deras "12 månaders uppföljningsutvärdering" om detta möte råkar vara schemalagt precis utanför 365-dagars post-ASCT-fönstret. OBS: Det finns inget krav på att patienter måste registreras inom 365 dagar efter föregående ASCT, och patienter kan behandlas med andra medel, inklusive experimentella medel, efter återfall/progression efter tidigare ASCT innan inskrivning i denna studie.

• Försökspersonerna måste som en del av sin initiala behandling för MM, före första ASCT, ha fått en regim innehållande antingen bortezomib eller lenalidomid.
• Försökspersoner måste ha en bekräftad diagnos av aktiv MM före första ASCT enligt definitionen av IMWG-kriterierna143, med undantag för att patienter som behandlas för aktiv MM på grund av återkommande, komplicerade infektioner som den enda kliniska manifestationen eller på grund av progressiv pyrande MM med nära förestående kliniska komplikationer kan inkluderas.

Försökspersoner måste ha undertecknat skriftligt informerat samtycke. Försökspersonerna måste vara ≥ 18 och <70 år gamla. Försökspersoner måste ha en förväntad överlevnad på >100 dagar efter högdos melfalan.

- Försökspersoner måste ha adekvat vital organfunktion enligt följande kriterier: Serumkreatinin ≤ 2,5 eller uppskattat kreatininclearance ≥30 ml/min och inte dialysberoende.

Absolut antal neutrofiler ≥1000/μl och trombocytantal ≥50 000/μl. SGOT ≤ 3x den övre gränsen för normalt och totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (förutom för patienter hos vilka hyperbilirubinemi tillskrivs Gilberts syndrom).

Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % Adekvat lungfunktion med FEV1, FVC, TLC, DLCO (efter lämplig justering för lungvolym och hemoglobinkoncentration) ≥40 % av förutsagda värden.

Toxicitet från tidigare terapier måste ha återhämtat sig till grad ≤2 enligt CTC 4.0-kriterierna eller patientens tidigare baslinje.

• Försökspersonerna måste ha en ECOG-prestationsstatus på 0-2, såvida inte en högre prestationsstatus enbart beror på skelettsmärta.
• Försökspersonerna måste vara villiga att följa kraven i RevAssist-programmet om underhållslenalidomid planeras.
• Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom vid studiestart. Mätbar sjukdom kan innefatta kvantifierbara eller detekterbara nivåer av serum- eller urinparaprotein. För patienter med minimalt sekretorisk sjukdom eller icke-sekretoriskt myelom vid studiestart kan nivåer av serumfria lambda- eller kappa-lättkedjor eller förhållandet mellan serumfria lätta kedjor mätas och användas för sjukdomsövervakning om det är onormalt. På samma sätt, för patienter med IgA MM där serumproteinelektrofores bedöms som opålitlig på grund av sammigrering av normala serumproteiner med paraproteinet, kan förhöjda totala serum-IgA-nivåer anses vara mätbar sjukdom.
• Försökspersonerna måste ha lagrats i användbart skick för andra ASCT, enligt bedömning av huvudforskaren, ≥3x106 CD34+-celler per kg kroppsvikt (antingen autologa eller syngena) förvarade i minst två påsar så att efter administrering av den minsta dosen på 2x 106 CD34+-celler/kg krävs enligt detta protokoll att en separat alikvot på minst 1 x 106 CD34+-celler/kg finns kvar för räddningsinfusion i händelse av transplantatfel. Patienter med otillräckliga lagrade stamceller kan fortfarande underteckna samtycke och genomgå en mobiliserings-/insamlingsprocedur antingen före eller efter aferes för T-cellsskörd. Om detta krävs och görs före aferes för T-cellsskörd, måste två veckor förflyta mellan den sista dagen för stamcellsinsamling och aferes för T-cellsskörd.

Tabell 5 IMWG-kriterier för framsteg

Ett eller flera av följande kriterier måste uppfyllas:

Ökning med ≥25 % från baslinjen i serum M-komponent (den absoluta ökningen måste vara ≥0,5 g/dl) (om baslinje M-komponent är ≥5 g/dl, är ökningar på ≥1 g/dl tillräckliga för att definiera progression) och/eller M-komponent i urin (den absoluta ökningen måste vara X200 mg/24 timmar) och/eller skillnaden mellan inblandade och icke inblandade FLC-nivåer (endast hos patienter utan mätbara M-proteinnivåer i serum och urin) (den absoluta ökningen måste vara >10 mg/dl).

Benmärgsplasmacellprocent (den absoluta % måste vara ≥10 %) För fall av IgA MM där SPEP är otillgängliga eller bedöms som otillförlitliga på grund av migration av paraproteinet i betaregionen, kan totala IgA-nivåer användas för att bedöma progression och svar på terapi.

Definitiv utveckling av nya benskador eller plasmacytom i mjukvävnad eller tydlig ökning av storleken på befintliga benskador eller plasmacytom i mjukvävnad.

Utveckling av hyperkalcemi (korrigerat serumkalcium >11,5 mg/dl eller 2,65 mmol/l) som enbart kan hänföras till plasmacellsproliferativ störning IMWG Kriterier för diagnos av multipelt myelom Förekomst av en M-komponent i serum och/eller urin plus klonal plasmaceller i benmärgen och/eller ett dokumenterat klonalt plasmacytom. Hos patienter utan detekterbar M-komponent kan ett onormalt serum-FLC-förhållande på serum-FLC-analysen ersätta och uppfylla detta kriterium. För patienter utan M-komponent i serum eller urin och normalt serum-FLC-förhållande måste benmärgen vid baslinjen ha ≥10 % klonala plasmaceller; dessa patienter hänvisas till som att de har "icke-sekretoriskt myelom". Patienter med biopsibeprövad amyloidos och/eller systemisk lättkedjedeposition (LCDD) ska klassificeras som "myelom med dokumenterad amyloidos" respektive "myelom med dokumenterad LCDD" om de har ≥30 % plasmaceller och/eller myelomrelaterat. skelettsjukdom.

PLUS ett eller flera av följande, som måste hänföras till den underliggande plasmacellstörningen:

Kalciumhöjning (>11,5 mg/dl) Njurinsufficiens (kreatinin >2 mg/dl) Anemi (hemoglobin <10 g/dl eller 2 g/dl under det normala) Skelettsjukdom (lytiska lesioner eller osteopeni)

Exklusions kriterier

Ämnen får inte:

• Vara gravid eller ammande.
• Har otillräcklig venös tillgång för eller kontraindikationer mot leukaferes.
• Har någon aktiv och okontrollerad infektion.
• Har aktiv eller kronisk hepatit B [detekterbart hepatit B-ytantigen (HBsAg)], hepatit C [positiv serologi (HCV Ab)] eller HIV-infektion.
• Varje okontrollerad medicinsk störning som skulle utesluta deltagande enligt beskrivningen.
• Har genomgått allogen stamcellstransplantation.
• Har tidigare fått genterapi eller genmodifierad cellulär immunterapi. Försökspersonen kan dock ha fått icke-genmodifierade autologa T-celler med sin första ASCT i samband med ett antimyelomvaccin (t.ex. hTERT eller MAGEA3) eller vaccination mot smittämnen (t.ex. influensa eller pneumokocker) som utfördes på våra tidigare studier.
• Har genomgått två tidigare ASCT om den andra ASCT var en räddnings-ASCT (definierad som en andra ASCT utförd vid progression efter första ASCT) snarare än en andra ASCT som en del av en tandem ASCT-konsolideringsregim.
• Har autoimmun sjukdom (inklusive bindvävssjukdom, uveit, sarkoidos, inflammatorisk tarmsjukdom eller multipel skleros) som är aktiv och allvarlig enligt huvudforskarens bedömning, eller har en historia av autoimmun sjukdom som har krävt långvarig immunsuppressiv behandling i huvudutredarens dom.
• Har aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, inklusive CNS-inblandning genom malignitet eller tecken på blod i CNS såsom subduralt hematom. Om en patient har någon neurologisk abnormitet vid undersökning, krävs en baslinje-MRT för att utesluta strukturell sjukdom och/eller intrakraniell blödning. Patienter med kliniskt signifikanta intrakraniella lesioner bör uteslutas. Patienter med vanliga åldersrelaterade förändringar som inte är kliniskt signifikanta (dvs. måttliga ischemiska förändringar i små kärl) behöver inte uteslutas.
• Har en klass III/IV kardiovaskulär funktionsnedsättning enligt New York Heart Association Classification