CART-19 dla szpiczaka mnogiego

Kryteria włączenia — Pacjenci musieli wcześniej przejść ASCT w kierunku MM i mieć progresję w ciągu 365 dni od infuzji komórek macierzystych. Pacjenci, którzy przeszli przeszczep syngeniczny (tj. przeszczep od identycznego dawcy bliźniaka), zamiast przeszczepu autologicznego, kwalifikują się, a przeszczep syngeniczny zostanie uznany za równoważny z ASCT dla celów tych kryteriów włączenia/wyłączenia. Progresja zostanie określona zgodnie z kryteriami IMWG dla choroby postępującej143 (Tabela 4).

Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej dwa ASCT w ramach planowanego schematu konsolidacji tandemowej ASCT.

Pacjenci, u których pierwsza progresja zostanie stwierdzona między 366 a 450 dniem (włącznie) po ASCT, będą kwalifikować się, jeśli progresja zostanie zidentyfikowana podczas ich pierwszej oceny pod kątem progresji w tym oknie i jeśli nie zostali poddani ocenie pod kątem progresji między 270 a 365 dniem. Ta klauzula ma na celu uwzględnienie schematów postępowania, w ramach których pacjenci, którzy poza tym dobrze sobie radzą, są rzadko monitorowani (co 3-6 miesięcy) pod kątem nawrotu po wyzdrowieniu po pierwszym ASCT. Umożliwi to włączenie rzadko monitorowanych pacjentów, jeśli progresja zostanie stwierdzona w ich „12-miesięcznej ocenie kontrolnej”, jeśli ta wizyta jest zaplanowana tuż poza 365-dniowym oknem po ASCT. N.B.: Nie ma wymogu, aby pacjenci zostali włączeni do badania w ciągu 365 dni od wcześniejszego ASCT, a pacjenci mogą być leczeni innymi środkami, w tym środkami eksperymentalnymi, po nawrocie/progresji po wcześniejszym ASCT przed włączeniem do tego badania.

• Pacjenci musieli otrzymać w ramach początkowej terapii szpiczaka mnogiego, przed pierwszym ASCT, schemat zawierający bortezomib lub lenalidomid.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie aktywnego MM przed pierwszym ASCT zgodnie z kryteriami IMWG143, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu aktywnego MM z powodu nawracających, powikłanych infekcji jako jedynej manifestacji klinicznej lub z powodu postępującego tlącego się MM z nieuchronnym mogą obejmować powikłania kliniczne.

Pacjenci muszą mieć podpisaną pisemną, świadomą zgodę. Uczestnicy muszą być w wieku ≥ 18 i <70 lat. Pacjenci muszą mieć przewidywane przeżycie >100 dni po przyjęciu dużej dawki melfalanu.

-Osoby muszą mieć odpowiednią funkcję narządów życiowych zgodnie z następującymi kryteriami: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,5 lub szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min i nie być uzależnieni od dializy.

Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/μl i liczba płytek krwi ≥50 000/μl. SGOT ≤ 3x górna granica normy i bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest przypisywana zespołowi Gilberta).

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% Właściwa czynność płuc z FEV1, FVC, TLC, DLCO (po odpowiednim dostosowaniu do objętości płuc i stężenia hemoglobiny) ≥ 40% wartości przewidywanych.

Toksyczność z wcześniejszych terapii musiała powrócić do stopnia ≤2 zgodnie z kryteriami CTC 4.0 lub do wcześniejszej linii podstawowej pacjenta.

• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG 0-2, chyba że wyższy stan sprawności wynika wyłącznie z bólu kości.
• Osoby badane muszą być chętne do przestrzegania wymagań programu RevAssist, jeśli planowana jest konserwacja lenalidomidem.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę w momencie włączenia do badania. Mierzalna choroba może obejmować wymierne lub wykrywalne poziomy paraprotein w surowicy lub moczu. W przypadku pacjentów z chorobą minimalnie wydzielniczą lub szpiczakiem niewydzielniczym w chwili włączenia do badania, poziomy wolnych łańcuchów lekkich lambda lub kappa w surowicy lub stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy można zmierzyć i wykorzystać do monitorowania choroby, jeśli są nieprawidłowe. Podobnie, w przypadku pacjentów z IgA MM, u których elektroforeza białek surowicy jest uważana za niewiarygodną ze względu na jednoczesną migrację normalnych białek surowicy z paraproteiną, podwyższone całkowite poziomy IgA w surowicy można uznać za mierzalną chorobę.
• Osoby badane muszą mieć przechowywane w stanie nadającym się do drugiego ASCT, według oceny głównego badacza, ≥3x106 komórek CD34+ na kg masy ciała (albo autologicznych, albo syngenicznych) przechowywanych w co najmniej dwóch workach, tak aby po podaniu minimalnej dawki 2 x W tym protokole wymagane jest 106 komórek CD34+/kg, aby w przypadku niepowodzenia przeszczepu pozostała oddzielna porcja co najmniej 1 x 106 komórek CD34+/kg do infuzji ratunkowej. Pacjenci z nieodpowiednio przechowywanymi komórkami macierzystymi mogą nadal podpisać zgodę i przejść procedurę mobilizacji/pobrania przed lub po aferezie w celu pobrania limfocytów T. Jeżeli jest to wymagane i jest przeprowadzane przed aferezą w celu pobrania komórek T, muszą upłynąć dwa tygodnie między ostatnim dniem pobierania komórek macierzystych a aferezą w celu pobrania komórek T.

Tabela 5 Kryteria IMWG dotyczące progresji

Musi być spełnione jedno lub więcej z poniższych kryteriów:

Wzrost o ≥25% w stosunku do wartości początkowej składnika M w surowicy (bezwzględny wzrost musi wynosić ≥0,5 g/dl) (jeśli wyjściowy składnik M wynosi ≥5 g/dl, wzrost o ≥1 g/dl jest wystarczający do określenia progresji) i/lub Składnik M w moczu (bezwzględny wzrost musi wynosić X200 mg/24 h) i/lub Różnica między zajętymi i niezajętymi poziomami FLC (tylko u pacjentów bez mierzalnego stężenia białka M w surowicy i moczu) (bezwzględny wzrost musi być >10 mg/dl).

Odsetek komórek plazmatycznych szpiku kostnego (bezwzględny % musi wynosić ≥10%) W przypadkach szpiczaka mnogiego IgA, w których SPEP są niedostępne lub uznane za niewiarygodne z powodu migracji paraproteiny w regionie beta, całkowite poziomy IgA mogą być użyte do oceny progresji i odpowiedź na terapię.

Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytomy tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytomów tkanek miękkich.

Rozwój hiperkalcemii (skorygowane stężenie wapnia w surowicy >11,5 mg/dl lub 2,65 mmol/l), które można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych IMWG Kryteria diagnostyczne szpiczaka mnogiego Obecność składnika M w surowicy i/lub moczu plus komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i/lub udokumentowanego klonalnego plazmocytomy. U pacjentów bez wykrywalnego składnika M nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy w teście FLC w surowicy może zastąpić i spełnić to kryterium. W przypadku pacjentów bez składnika M w surowicy lub moczu i z prawidłowym współczynnikiem FLC w surowicy wyjściowy szpik kostny musi zawierać ≥10% klonalnych komórek plazmatycznych; o tych pacjentach mówi się, że mają „szpiczaka niewydzielniczego”. Pacjenci z amyloidozą potwierdzoną biopsją i/lub układową chorobą odkładania się łańcuchów lekkich (LCDD) powinni być klasyfikowani odpowiednio jako „szpiczak z udokumentowaną amyloidozą” lub „szpiczak z udokumentowaną LCDD”, jeśli mają ≥ 30% komórek plazmatycznych i/lub choroba kości.

PLUS jedno lub więcej z poniższych, które muszą być związane z podstawowym zaburzeniem komórek plazmatycznych:

Zwiększenie stężenia wapnia (>11,5 mg/dl) Niewydolność nerek (kreatynina >2 mg/dl) Niedokrwistość (hemoglobina <10 g/dl lub 2 g/dl poniżej normy) Choroba kości (zmiany lityczne lub osteopenia)

Kryteria wyłączenia

Podmiotom nie wolno:

• Być w ciąży lub karmić piersią.
• Mają niewystarczający dostęp żylny lub przeciwwskazania do leukaferezy.
• Mieć jakąkolwiek aktywną i niekontrolowaną infekcję.
• Mają aktywne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B [wykrywalny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)], wirusowe zapalenie wątroby typu C [dodatni wynik serologiczny (HCV Ab)] lub zakażenie wirusem HIV.
• Jakiekolwiek niekontrolowane zaburzenie medyczne, które wykluczałoby uczestnictwo w opisanych sytuacjach.
• Przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Otrzymali wcześniej terapię genową lub immunoterapię komórkową z modyfikacją genów. Pacjent mógł jednak otrzymać autologiczne komórki T niezmodyfikowane genetycznie podczas swojego pierwszego ASCT w połączeniu ze szczepionką przeciw szpiczakowi (np. hTERT lub MAGEA3) lub szczepieniem przeciwko czynnikom zakaźnym (np. grypie lub pneumokokom), jak przeprowadzono na naszych poprzednich studiach.
• Przeszedł dwa wcześniejsze ASCT, jeśli drugi ASCT był ratunkowym ASCT (zdefiniowanym jako drugi ASCT wykonany po progresji po pierwszym ASCT), a nie drugim ASCT w ramach schematu konsolidacji tandemowej ASCT.
• cierpią na chorobę autoimmunologiczną (w tym chorobę tkanki łącznej, zapalenie błony naczyniowej oka, sarkoidozę, nieswoiste zapalenie jelit lub stwardnienie rozsiane), która w ocenie głównego badacza jest czynna i ciężka lub mają chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie, która wymagała przedłużonego leczenia immunosupresyjnego w opinia głównego badacza.
• Mają czynną chorobę ośrodkowego układu nerwowego, w tym zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez nowotwór lub dowody obecności krwi w ośrodkowym układzie nerwowym, takie jak krwiak podtwardówkowy. Jeśli pacjent ma jakiekolwiek nieprawidłowości neurologiczne podczas badania, wymagane jest podstawowe badanie MRI mózgu w celu wykluczenia choroby strukturalnej i/lub krwawienia wewnątrzczaszkowego. Należy wykluczyć pacjentów z klinicznie istotnymi zmianami wewnątrzczaszkowymi. Pacjenci z typowymi zmianami związanymi z wiekiem, które nie mają znaczenia klinicznego (tj. umiarkowane zmiany niedokrwienne małych naczyń) nie muszą być wykluczane.
• Mieć niepełnosprawność sercowo-naczyniową klasy III/IV zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association