CART-19 pro mnohočetný myelom

Kritéria zahrnutí - Subjekty musí podstoupit předchozí ASCT pro MM a progresi do 365 dnů od infuze kmenových buněk. Pacienti, kteří podstoupili syngenní transplantaci (tj. transplantaci od dárce identického dvojčete) spíše než autologní transplantaci, jsou způsobilí a syngenní transplantace bude považována za ekvivalentní ASCT pro účely těchto kritérií pro zařazení/vyloučení. Progrese bude definována podle kritérií IMWG pro progresivní onemocnění143 (tabulka 4).

Subjekty, které podstoupily dvě předchozí ASCT jako součást plánovaného tandemového konsolidačního režimu ASCT, jsou způsobilé.

Pacienti, u kterých je první progrese identifikována mezi 366. a 450. dnem (včetně) po ASCT, budou vhodní, pokud je progrese identifikována při jejich prvním hodnocení progrese v tomto okně a pokud mezi 270. a 365. dnem nebyla hodnocena progrese. Tato klauzule má zohlednit vzorce praxe, ve kterých jsou pacienti, kteří si jinak dobře vedou, zřídka (každých 3–6 měsíců) monitorováni kvůli relapsu poté, co se zotavili z prvního ASCT. To umožní, aby byli zahrnuti méně často sledovaní pacienti, pokud je při jejich „12měsíčním následném hodnocení“ identifikována progrese, pokud je tato schůzka naplánována těsně mimo 365denní období po ASCT. Poznámka: Neexistuje žádný požadavek, aby se pacienti museli zapsat do 365 dnů od předchozí ASCT, a pacienti mohou být léčeni jinými látkami, včetně experimentálních látek, po relapsu/progresi po předchozí ASCT před zařazením do této studie.

• Subjekty musely dostat jako součást své počáteční terapie MM před první ASCT režim obsahující buď bortezomib nebo lenalidomid.
• Subjekty musí mít potvrzenou diagnózu aktivního MM před prvním ASCT, jak je definováno kritérii IMWG143, s výjimkou pacientů léčených pro aktivní MM z důvodu rekurentních komplikovaných infekcí jako jediného klinického projevu nebo z důvodu progresivního doutnajícího MM s hrozící mohou být zahrnuty klinické komplikace.

Subjekty musí mít podepsaný písemný informovaný souhlas. Subjekty musí být ve věku ≥ 18 a <70 let. Subjekty musí mít očekávané přežití >100 dní po vysoké dávce melfalanu.

- Subjekty musí mít adekvátní vitální funkce definované podle následujících kritérií: Sérový kreatinin ≤ 2,5 nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min a nejsou závislé na dialýze.

Absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl a počet krevních destiček ≥50000/μl. SGOT ≤ 3x horní hranice normy a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (s výjimkou pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie přisuzována Gilbertovu syndromu).

Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % Adekvátní plicní funkce s FEV1, FVC, TLC, DLCO (po vhodné úpravě objemu plic a koncentraci hemoglobinu) ≥ 40 % předpokládaných hodnot.

Toxicita z předchozích terapií se musí vrátit na stupeň ≤2 podle kritérií CTC 4.0 nebo na předchozí výchozí hodnotu subjektu.

• Subjekty musí mít výkonnostní stav ECOG 0-2, pokud není vyšší výkonnostní stav způsoben pouze bolestí kostí.
• Subjekty musí být ochotny splnit požadavky programu RevAssist, pokud je plánována údržba lenalidomidu.
• Subjekty musí mít při vstupu do studie měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění může zahrnovat kvantifikovatelné nebo detekovatelné hladiny paraproteinu v séru nebo moči. U pacientů s minimálně sekrečním onemocněním nebo nesekrečním myelomem při vstupu do studie mohou být změřeny hladiny volného lehkého řetězce lambda nebo kappa v séru nebo poměr volných lehkých řetězců v séru a v případě abnormálního stavu mohou být použity pro monitorování onemocnění. Podobně u pacientů s IgA MM, u kterých je elektroforéza sérových proteinů považována za nespolehlivou v důsledku společné migrace normálních sérových proteinů s paraproteinem, mohou být zvýšené celkové sérové ​​hladiny IgA považovány za měřitelné onemocnění.
• Subjekty musí mít uloženo v použitelném stavu pro druhou ASCT, jak posoudil hlavní výzkumník, ≥3x106 CD34+ buněk na kg tělesné hmotnosti (buď autologních nebo syngenních) uložených v alespoň dvou vacích tak, aby po podání minimální dávky 2x Tento protokol vyžaduje 106 CD34+ buněk/kg, aby v případě selhání štěpu zůstal samostatný alikvot alespoň 1 x 106 CD34+ buněk/kg pro záchrannou infuzi. Pacienti s neadekvátně uloženými kmenovými buňkami mohou stále podepsat souhlas a podstoupit postup mobilizace/sběru buď před nebo po aferéze pro sklizeň T buněk. Pokud je to požadováno a provádí se to před aferézou pro sklizeň T buněk, musí mezi posledním dnem odběru kmenových buněk a aferézou pro sklizeň T buněk uplynout dva týdny.

Tabulka 5 Kritéria IMWG pro progresi

Musí být splněno jedno nebo více z následujících kritérií:

Zvýšení sérové ​​M-komponenty o ≥25 % oproti výchozí hodnotě (absolutní zvýšení musí být ≥0,5 g/dl) (pokud je výchozí hodnota M-komponenty ≥5 g/dl, zvýšení o ≥1 g/dl stačí k definování progrese) a/nebo M-komponenta v moči (absolutní zvýšení musí být X200 mg/24 h) a/nebo Rozdíl mezi zúčastněnými a nezúčastněnými hladinami FLC (pouze u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči) (absolutní zvýšení musí být >10 mg/dl).

Procento plazmatických buněk kostní dřeně (absolutní % musí být ≥ 10 %) U případů IgA MM, ve kterých nejsou SPEP dostupné nebo jsou považovány za nespolehlivé kvůli migraci paraproteinu v oblasti beta, mohou být celkové hladiny IgA použity k posouzení progrese a odpověď na terapii.

Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání.

Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník >11,5 mg/dl nebo 2,65 mmol/l), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk Kritéria IMWG pro diagnostiku mnohočetného myelomu Přítomnost M-složky v séru a/nebo moči plus klonální plazmatické buňky v kostní dřeni a/nebo dokumentovaný klonální plazmocytom. U pacientů bez detekovatelné M-složky může abnormální poměr FLC v séru v testu FLC v séru nahradit a splnit toto kritérium. U pacientů bez M-složky v séru nebo moči a s normálním poměrem FLC v séru musí mít výchozí kostní dřeň ≥10 % klonálních plazmatických buněk; tito pacienti jsou označováni jako „nesekreční myelom“. Pacienti s biopsií prokázanou amyloidózou a/nebo systémovou nemocí z ukládání lehkého řetězce (LCDD) by měli být klasifikováni jako „myelom s prokázanou amyloidózou“ nebo „myelom s prokázanou LCDD“, pokud mají ≥30 % plazmatických buněk a/nebo související s myelomem. onemocnění kostí.

PLUS jeden nebo více z následujících, které musí být způsobeny základní poruchou plazmatických buněk:

Zvýšení hladiny vápníku (>11,5 mg/dl) Renální insuficience (kreatinin >2 mg/dl) Anémie (hemoglobin <10 g/dl nebo při 2 g/dl pod normou) Onemocnění kostí (lytické léze nebo osteopenie)

Kritéria vyloučení

Předměty nesmí:

• Být těhotná nebo kojící.
• Mít nedostatečný žilní přístup nebo kontraindikace k leukaferéze.
• Máte nějakou aktivní a nekontrolovanou infekci.
• Máte aktivní nebo chronickou hepatitidu B [detekovatelný povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)], hepatitidu C [pozitivní sérologie (HCV Ab)] nebo infekci HIV.
• Jakákoli nekontrolovaná zdravotní porucha, která by vylučovala účast, jak je uvedeno.
• Podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Podstoupili předchozí genovou terapii nebo genově modifikovanou buněčnou imunoterapii. Subjekt však mohl obdržet genově nemodifikované autologní T-buňky s jejich první ASCT ve spojení s antimyelomovou vakcínou (např. hTERT nebo MAGEA3) nebo vakcinací proti infekčním agens (např. chřipka nebo pneumokok), jak bylo provedeno na našich předchozích studiích.
• Podstoupili dvě předchozí ASCT, pokud druhá ASCT byla záchranná ASCT (definovaná jako druhá ASCT provedená po progresi po první ASCT) spíše než druhá ASCT jako součást tandemového konsolidačního režimu ASCT.
• Máte autoimunitní onemocnění (včetně onemocnění pojivové tkáně, uveitidy, sarkoidózy, zánětlivého onemocnění střev nebo roztroušené sklerózy), které je podle názoru hlavního zkoušejícího aktivní a závažné, nebo máte v anamnéze autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo dlouhodobou imunosupresivní léčbu úsudek hlavního vyšetřovatele.
• Máte aktivní onemocnění centrálního nervového systému, včetně postižení CNS maligním onemocněním nebo průkazem krve v CNS, jako je subdurální hematom. Pokud má subjekt při vyšetření jakoukoli neurologickou abnormalitu, je vyžadována základní MRI mozku k vyloučení strukturálního onemocnění a/nebo intrakraniálního krvácení. Pacienti s klinicky významnými intrakraniálními lézemi by měli být vyloučeni. Pacienti s běžnými změnami souvisejícími s věkem, které nejsou klinicky významné (tj. středně těžké ischemické změny malých cév) není třeba vylučovat.
• Mít kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association