CART-19 para mieloma múltiple

Criterios de inclusión: los sujetos deben haberse sometido a un ASCT previo para MM y haber progresado dentro de los 365 días posteriores a la infusión de células madre. Los pacientes que se sometieron a un trasplante singénico (es decir, un trasplante de un donante gemelo idéntico) en lugar de un trasplante autólogo son elegibles y el trasplante singénico se considerará equivalente al TACM para los fines de estos criterios de inclusión/exclusión. La progresión se definirá según los criterios del IMWG para enfermedad progresiva143 (Tabla 4).

Son elegibles los sujetos que se hayan sometido a dos ASCT anteriores como parte de un régimen planificado de consolidación de ASCT en tándem.

Los pacientes en los que se identifique la primera progresión entre los días 366 y 450 (inclusive) después del TACM serán elegibles si se identifica progresión en su primera evaluación de progresión en esta ventana y si no han sido evaluados entre los días 270 y 365 para la progresión. Esta cláusula es para tener en cuenta los patrones de práctica en los que los pacientes que, por lo demás, están bien, son monitoreados con poca frecuencia (cada 3 a 6 meses) para detectar recaídas después de que se recuperan de su primer ASCT. Esto permitirá que se incluyan pacientes monitoreados con poca frecuencia si se identifica progresión en su "evaluación de seguimiento de 12 meses" si esta cita se programa justo fuera de la ventana de 365 días posterior al ASCT. N.B.: No es necesario que los pacientes se inscriban dentro de los 365 días del ASCT anterior, y los pacientes pueden ser tratados con otros agentes, incluidos los agentes experimentales, después de la recaída/progresión después del ASCT anterior antes de la inscripción en este estudio.

• Los sujetos deben haber recibido como parte de su terapia inicial para MM, antes del primer ASCT, un régimen que contenga bortezomib o lenalidomida.
• Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado de MM activo antes del primer TACM según lo definido por los criterios IMWG143, con la excepción de los pacientes tratados por MM activo debido a infecciones complicadas recurrentes como única manifestación clínica o debido a MM latente progresivo con inminente pueden incluirse complicaciones clínicas.

Los sujetos deben haber firmado un consentimiento informado por escrito. Los sujetos deben tener ≥ 18 y < 70 años de edad. Los sujetos deben tener una supervivencia anticipada de >100 días después de una dosis alta de melfalán.

-Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos vitales según lo definido por los siguientes criterios: creatinina sérica ≤ 2,5 o aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min y no dependientes de diálisis.

Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/μl y recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl. SGOT ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert).

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % Función pulmonar adecuada con FEV1, FVC, TLC, DLCO (después del ajuste adecuado para el volumen pulmonar y la concentración de hemoglobina) ≥ 40 % de los valores previstos.

Las toxicidades de terapias anteriores deben haberse recuperado a un grado ≤2 de acuerdo con los criterios CTC 4.0 o con la línea de base previa del sujeto.

• Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0-2, a menos que un estado funcional más alto se deba únicamente al dolor óseo.
• Los sujetos deben estar dispuestos a cumplir con los requisitos del programa RevAssist si se planea lenalidomida de mantenimiento.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible al ingresar al estudio. La enfermedad medible puede incluir niveles cuantificables o detectables de paraproteína en suero u orina. Para los pacientes con enfermedad mínimamente secretora o mieloma no secretor al ingresar al estudio, los niveles séricos de cadenas ligeras libres lambda o kappa o la relación de cadenas ligeras libres séricas pueden medirse y utilizarse para el control de la enfermedad si son anormales. Del mismo modo, para los pacientes con MM IgA en los que la electroforesis de proteínas séricas se considera poco fiable debido a la comigración de proteínas séricas normales con la paraproteína, los niveles elevados de IgA sérica total pueden considerarse una enfermedad medible.
• Los sujetos deben haber almacenado en condiciones utilizables para el segundo ASCT, a juicio del investigador principal, ≥3x106 células CD34+ por kg de peso corporal (ya sea autólogas o singénicas) almacenadas en al menos dos bolsas de modo que después de la administración de la dosis mínima de 2 x 106 células CD34+/kg requiere en este protocolo que quede una alícuota separada de al menos 1 x 106 células CD34+/kg para la infusión de rescate en caso de falla del injerto. Los pacientes con células madre almacenadas de manera inadecuada aún pueden firmar el consentimiento y someterse a un procedimiento de movilización/recolección antes o después de la aféresis para la recolección de células T. Si esto es necesario y se realiza antes de la aféresis para la recolección de células T, deben transcurrir dos semanas entre el último día de recolección de células madre y la aféresis para la recolección de células T.

Tabla 5 Criterios del IMWG para la progresión

Se debe cumplir uno o más de los siguientes criterios:

Aumento de ≥25 % desde el inicio en el componente M sérico (el aumento absoluto debe ser ≥0,5 g/dl) (si el componente M inicial es ≥5 g/dl, los aumentos de ≥1 g/dl son suficientes para definir la progresión) y/o componente M en orina (el aumento absoluto debe ser de X200 mg/24 h) y/o la diferencia entre los niveles de CLL involucrados y no involucrados (solo en pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina) (el aumento absoluto debe ser >10mg/dl).

Porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea (el % absoluto debe ser ≥10 %) Para los casos de IgA MM en los que no se dispone de SPEP o se los considera poco fiables debido a la migración de la paraproteína en la región beta, se pueden utilizar los niveles de IgA total para evaluar la progresión y respuesta a la terapia.

Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo del tamaño de las lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos.

Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido >11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l) que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas Criterios IMWG para el diagnóstico de mieloma múltiple Presencia de un componente M en suero y/u orina más clonal células plasmáticas en la médula ósea y/o un plasmocitoma clonal documentado. En pacientes sin componente M detectable, una relación anormal de CLL en suero en el ensayo de CLL en suero puede sustituir y satisfacer este criterio. Para los pacientes, sin componente M en suero u orina y una proporción de CLL en suero normal, la médula ósea basal debe tener ≥10 % de células plasmáticas clonales; se dice que estos pacientes tienen "mieloma no secretor". Los pacientes con amiloidosis comprobada por biopsia y/o enfermedad sistémica por depósito de cadenas ligeras (LCDD) deben clasificarse como "mieloma con amiloidosis documentada" o "mieloma con LCDD documentada", respectivamente, si tienen ≥30 % de células plasmáticas y/o enfermedad relacionada con mieloma. enfermedad ósea.

MÁS uno o más de los siguientes, que deben ser atribuibles al trastorno de células plasmáticas subyacente:

Elevación de calcio (>11,5 mg/dl) Insuficiencia renal (creatinina >2 mg/dl) Anemia (hemoglobina <10 g/dl o a 2 g/dl por debajo de lo normal) Enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia)

Criterio de exclusión

Los sujetos no deben:

• Estar embarazada o lactando.
• Tener acceso venoso inadecuado o contraindicaciones para la leucoféresis.
• Tiene alguna infección activa y no controlada.
• Tiene hepatitis B activa o crónica [antígeno de superficie de hepatitis B detectable (HBsAg)], hepatitis C [serología positiva (HCV Ab)] o infección por VIH.
• Cualquier trastorno médico no controlado que impida la participación como se describe.
• Haberse sometido a un trasplante alogénico de células madre.
• Haber recibido terapia génica previa o inmunoterapia celular modificada genéticamente. Sin embargo, el sujeto puede haber recibido células T autólogas no modificadas genéticamente con su primer ASCT en asociación con una vacuna contra el mieloma (p. ej., hTERT o MAGEA3) o vacunación contra agentes infecciosos (p. ej., influenza o neumococo) como se realizó en nuestros estudios anteriores.
• Se han sometido a dos ASCT previos si el segundo ASCT fue un ASCT de rescate (definido como un segundo ASCT realizado sobre la progresión después del primer ASCT) en lugar de un segundo ASCT como parte de un régimen de consolidación ASCT en tándem.
• Tiene una enfermedad autoinmune (incluida la enfermedad del tejido conectivo, uveítis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal o esclerosis múltiple) activa y grave a juicio del investigador principal, o tiene antecedentes de enfermedad autoinmune que ha requerido terapia inmunosupresora prolongada en el juicio del investigador principal.
• Tiene una enfermedad activa del sistema nervioso central, incluida la afectación del SNC por una neoplasia maligna o evidencia de sangre en el SNC, como un hematoma subdural. Si un sujeto tiene alguna anormalidad neurológica en el examen, se requiere una resonancia magnética cerebral de referencia para excluir enfermedad estructural y/o hemorragia intracraneal. Deben excluirse los pacientes con lesiones intracraneales clínicamente significativas. Pacientes con cambios comunes relacionados con la edad que no son clínicamente significativos (es decir, cambios isquémicos moderados de vasos pequeños) no necesitan ser excluidos.
• Tener una discapacidad cardiovascular de Clase III/IV según la Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York