CART-19 для множественной миеломы

Критерии включения. Субъекты должны пройти предварительную ASCT по поводу ММ и прогрессировать в течение 365 дней после инфузии стволовых клеток. Пациенты, перенесшие сингенную трансплантацию (т. е. трансплантацию от идентичного близнецового донора), а не аутологичную трансплантацию, имеют право на участие, и сингенная трансплантация будет считаться эквивалентной АТСК для целей этих критериев включения/исключения. Прогрессирование будет определяться в соответствии с критериями прогрессирующего заболевания IMWG143 (таблица 4).

Субъекты, которые прошли два предыдущих ASCT в рамках запланированного тандемного режима консолидации ASCT, имеют право на участие.

Пациенты, у которых первое прогрессирование выявлено между 366 и 450 днями (включительно) после АТСК, будут иметь право на участие, если прогрессирование будет выявлено при их первой оценке прогрессирования в этом окне и если они не были оценены на прогрессирование между 270 и 365 днями. Этот пункт предназначен для учета моделей практики, при которых пациенты, в остальном благополучные, редко (каждые 3-6 месяцев) контролируются на предмет рецидива после того, как они выздоравливают от своей первой ASCT. Это позволит включить редко наблюдаемых пациентов, если в их «последующей оценке через 12 месяцев» будет выявлено прогрессирование, если это назначение запланировано сразу после 365-дневного окна после ASCT. N.B.: Не требуется, чтобы пациенты регистрировались в течение 365 дней после предшествующей АТСК, и пациенты могут лечиться другими препаратами, включая экспериментальные препараты, после рецидива/прогрессирования после предшествующей АТСК до включения в это исследование.

• Субъекты должны были получить в рамках начальной терапии ММ до первой АТСК схему, содержащую либо бортезомиб, либо леналидомид.
• Субъекты должны иметь подтвержденный диагноз активной ММ до первой АТСК в соответствии с критериями IMWG143, за исключением пациентов, получающих лечение по поводу активной ММ по поводу рецидивирующих, осложненных инфекций как единственного клинического проявления или по поводу прогрессирующей вялотекущей ММ с неизбежным могут быть включены клинические осложнения.

Субъекты должны были подписать письменное информированное согласие. Субъекты должны быть ≥ 18 и <70 лет. Субъекты должны иметь предполагаемую выживаемость > 100 дней после введения высоких доз мелфалана.

- Субъекты должны иметь адекватную функцию жизненно важных органов в соответствии со следующими критериями: креатинин сыворотки ≤ 2,5 или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин и не зависеть от диализа.

Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл и количество тромбоцитов ≥50 000/мкл. SGOT ≤ 3x верхняя граница нормы и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия связана с синдромом Жильбера).

Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45 % Адекватная функция легких с ОФВ1, ФЖЕЛ, ОЕЛ, DLCO (после соответствующей корректировки объема легких и концентрации гемоглобина) ≥ 40 % от прогнозируемых значений.

Токсичность от предшествующей терапии должна быть восстановлена ​​до степени ≤2 в соответствии с критериями CTC 4.0 или до исходного уровня субъекта.

• Субъекты должны иметь рабочий статус ECOG от 0 до 2, если только более высокий рабочий статус не связан исключительно с болью в костях.
• Субъекты должны быть готовы соблюдать требования программы RevAssist, если планируется поддерживающая терапия леналидомидом.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание на момент включения в исследование. Поддающееся измерению заболевание может включать поддающиеся количественному определению или обнаруживаемые уровни парапротеина в сыворотке или моче. У пациентов с минимально секреторным заболеванием или несекреторной миеломой при включении в исследование можно измерить уровни свободных лямбда- или каппа-цепей в сыворотке или соотношение свободных легких цепей в сыворотке и использовать их для мониторинга заболевания, если они ненормальны. Аналогичным образом, для пациентов с ММ IgA, у которых электрофорез белков сыворотки считается ненадежным из-за совместной миграции нормальных белков сыворотки с парапротеином, повышенные уровни общего IgA в сыворотке можно считать измеримым заболеванием.
• Субъекты должны были храниться в пригодном для использования состоянии для второй АТСК, по оценке главного исследователя, ≥3x106 клеток CD34+ на кг массы тела (либо аутологичных, либо сингенных), хранящихся по крайней мере в двух мешках таким образом, чтобы после введения минимальной дозы 2 x 106 CD34+ клеток/кг требует по этому протоколу, чтобы отдельная аликвота не менее 1 x 106 CD34+ клеток/кг оставалась для спасательной инфузии в случае отказа трансплантата. Пациенты с неадекватным хранением стволовых клеток могут подписать согласие и пройти процедуру мобилизации/сбора либо до, либо после афереза ​​для сбора Т-клеток. Если это требуется и проводится до афереза ​​для сбора Т-клеток, между последним днем ​​сбора стволовых клеток и аферезом для сбора Т-клеток должно пройти две недели.

Таблица 5. Критерии прогресса IMWG

Должен быть выполнен один или несколько из следующих критериев:

Увеличение М-компонента сыворотки на ≥25% от исходного уровня (абсолютное увеличение должно быть ≥0,5 г/дл) (если исходный М-компонент составляет ≥5 г/дл, повышения на ≥1 г/дл достаточно для определения прогрессирования) и/или М-компонента мочи (абсолютное увеличение должно быть на 200 мг/24 ч) и/или Разница между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ (только у пациентов без поддающихся измерению уровней М-белка в сыворотке и моче) (абсолютное увеличение должно быть >10 мг/дл).

Процент плазматических клеток костного мозга (абсолютный % должен быть ≥10%). В случаях ММ IgA, при которых SPEP недоступны или считаются ненадежными из-за миграции парапротеина в бета-область, уровни общего IgA могут использоваться для оценки прогрессирования и ответ на терапию.

Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размеров существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей.

Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке >11,5 мг/дл или 2,65 ммоль/л), которая может быть связана исключительно с пролиферативным заболеванием плазматических клеток Критерии IMWG для диагностики множественной миеломы Наличие М-компонента в сыворотке и/или моче плюс клональный плазматические клетки в костном мозге и/или подтвержденная клональная плазмоцитома. У пациентов с отсутствием определяемого М-компонента аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке крови при анализе СЛЦ в сыворотке может заменить этот критерий и удовлетворить его. Для пациентов с отсутствием М-компонента в сыворотке или моче и нормальным соотношением СЛЦ в сыворотке исходный костный мозг должен содержать ≥10% клональных плазматических клеток; таких пациентов называют «несекреторной миеломой». Пациенты с подтвержденным биопсией амилоидозом и/или системной болезнью отложения легких цепей (LCDD) должны быть классифицированы как «миелома с подтвержденным амилоидозом» или «миелома с подтвержденным LCDD» соответственно, если у них ≥30% плазматических клеток и/или связанные с миеломой заболевание костей.

ПЛЮС один или несколько из следующих признаков, которые должны быть связаны с основным заболеванием плазматических клеток:

Повышение уровня кальция (>11,5 мг/дл) Почечная недостаточность (креатинин >2 мг/дл) Анемия (гемоглобин <10 г/дл или на 2 г/дл ниже нормы) Заболевания костей (литические поражения или остеопения)

Критерий исключения

Субъекты не должны:

• Быть беременным или кормящим.
• Неадекватный венозный доступ или противопоказания к лейкаферезу.
• Наличие любой активной и неконтролируемой инфекции.
• Наличие активного или хронического гепатита В [определяемый поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)], гепатита С [положительный серологический анализ (антител к ВГС)] или ВИЧ-инфекции.
• Любое неконтролируемое медицинское расстройство, препятствующее участию, как указано.
• Перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Ранее получали генную терапию или генно-модифицированную клеточную иммунотерапию. Однако субъект мог получить немодифицированные геном аутологичные Т-клетки с их первой ASCT в сочетании с вакциной против миеломы (например, hTERT или MAGEA3) или вакцинацией против инфекционных агентов (например, гриппа или пневмококка), как это было сделано. в наших предыдущих исследованиях.
• Прошли две предыдущие АТСК, если вторая АТСК была спасительной АТСК (определяемой как вторая АТСК, выполненная при прогрессировании заболевания после первой АТСК), а не вторая АТСК как часть режима консолидации тандемной АСКТ.
• Имеют аутоиммунное заболевание (включая заболевание соединительной ткани, увеит, саркоидоз, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз), которое является активным и тяжелым по мнению главного исследователя, или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее длительной иммуносупрессивной терапии в решение главного следователя.
• Имеют активное заболевание центральной нервной системы, включая злокачественное поражение ЦНС или признаки крови в ЦНС, такие как субдуральная гематома. Если у субъекта при обследовании обнаруживаются какие-либо неврологические отклонения, требуется базовая МРТ головного мозга, чтобы исключить структурное заболевание и/или внутричерепное кровотечение. Следует исключить пациентов с клинически значимыми внутричерепными поражениями. Пациенты с обычными возрастными изменениями, не имеющими клинического значения (т. умеренные ишемические изменения мелких сосудов) исключать не нужно.
• Иметь сердечно-сосудистую инвалидность III/IV класса в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.