CART-19 para Mieloma Múltiplo

Critérios de inclusão - Os indivíduos devem ter sido submetidos a um ASCT anterior para MM e progredido dentro de 365 dias após a infusão de células-tronco. Os pacientes que foram submetidos a transplante singênico (ou seja, transplante de um doador gêmeo idêntico) em vez de transplante autólogo são elegíveis e o transplante singênico será considerado equivalente a ASCT para fins desses critérios de inclusão/exclusão. A progressão será definida de acordo com os critérios do IMWG para doença progressiva143 (Tabela 4).

Indivíduos que passaram por dois ASCTs anteriores como parte de um regime planejado de consolidação ASCT em tandem são elegíveis.

Os pacientes nos quais a primeira progressão for identificada entre os dias 366 e 450 (inclusive) após o ASCT serão elegíveis se a progressão for identificada em sua primeira avaliação para progressão nesta janela e se eles não tiverem sido avaliados entre os dias 270 e 365 para progressão. Esta cláusula é para explicar os padrões de prática em que os pacientes que estão bem são monitorados com pouca frequência (a cada 3-6 meses) para recaída após se recuperarem de seu primeiro ASCT. Isso permitirá que pacientes monitorados com pouca frequência sejam incluídos se a progressão for identificada em sua "avaliação de acompanhamento de 12 meses" se essa consulta for agendada fora da janela de 365 dias pós-ASCT. N.B.: Não há exigência de que os pacientes devam se inscrever dentro de 365 dias antes do ASCT, e os pacientes podem ser tratados com outros agentes, incluindo agentes experimentais, após recaída/progressão após ASCT anterior antes da inscrição neste estudo.

• Os indivíduos devem ter recebido como parte de sua terapia inicial para MM, antes do primeiro ASCT, um regime contendo bortezomibe ou lenalidomida.
• Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado de MM ativo antes do primeiro ASCT, conforme definido pelos critérios do IMWG143, com exceção de pacientes tratados para MM ativo devido a infecções recorrentes e complicadas como única manifestação clínica ou devido a MM latente progressivo com iminente complicações clínicas podem ser incluídas.

Os sujeitos devem ter assinado consentimento informado por escrito. Os indivíduos devem ter ≥ 18 e <70 anos de idade. Os indivíduos devem ter uma sobrevida antecipada de > 100 dias após altas doses de melfalano.

-Os indivíduos devem ter função de órgão vital adequada conforme definido pelos seguintes critérios: Creatinina sérica ≤ 2,5 ou depuração de creatinina estimada ≥30 ml/min e não dependente de diálise.

Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μl e contagem de plaquetas ≥50.000/μl. SGOT ≤ 3x o limite superior do normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert).

Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45% Função pulmonar adequada com VEF1, CVF, CPT, DLCO (após ajuste adequado para volume pulmonar e concentração de hemoglobina) ≥40% dos valores previstos.

Toxicidades de terapias anteriores devem ter recuperado para grau ≤2 de acordo com os critérios CTC 4.0 ou para a linha de base anterior do sujeito.

• Os indivíduos devem ter um status de desempenho ECOG de 0-2, a menos que um status de desempenho mais alto seja devido apenas à dor óssea.
• Os indivíduos devem estar dispostos a cumprir os requisitos do programa RevAssist se a lenalidomida de manutenção for planejada.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável na entrada no estudo. A doença mensurável pode incluir níveis quantificáveis ​​ou detectáveis ​​de paraproteína sérica ou urinária. Para pacientes com doença minimamente secretora ou mieloma não secretor na entrada do estudo, os níveis séricos de cadeia leve lambda ou kappa livre ou a taxa de cadeia leve livre sérica podem ser medidos e usados ​​para monitoramento da doença se anormal. Da mesma forma, para pacientes com IgA MM em que a eletroforese de proteínas séricas é considerada não confiável devido à co-migração de proteínas séricas normais com a paraproteína, níveis elevados de IgA sérica total podem ser considerados como doença mensurável.
• Os indivíduos devem ter armazenado em condições utilizáveis ​​para o segundo ASCT, conforme julgado pelo investigador principal, ≥3x106 células CD34+ por kg de peso corporal (autólogo ou singênico) armazenado em pelo menos dois sacos de modo que após a administração da dose mínima de 2 x 106 células CD34+/kg exigido neste protocolo que uma alíquota separada de pelo menos 1 x 106 células CD34+/kg permaneça para infusão de resgate em caso de falha do enxerto. Pacientes com células-tronco inadequadas armazenadas ainda podem assinar o consentimento e passar por um procedimento de mobilização/coleta antes ou depois da aférese para colheita de células T. Se isso for necessário e for realizado antes da aférese para coleta de células T, duas semanas devem decorrer entre o último dia da coleta de células-tronco e a aférese para coleta de células T.

Tabela 5 Critérios IMWG para Progressão

Um ou mais dos seguintes critérios devem ser atendidos:

Aumento de ≥25% da linha de base no componente M sérico (o aumento absoluto deve ser ≥0,5 g/dl) (se o componente M da linha de base for ≥5 g/dl, aumentos de ≥1 g/dl são suficientes para definir a progressão) e/ou Componente M na urina (o aumento absoluto deve ser X200 mg/24 h ) e/ou A diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos (somente em pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M no soro e na urina) (o aumento absoluto deve ser >10mg/dl).

Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea (a % absoluta deve ser ≥10%) Para casos de IgA MM em que os SPEPs não estão disponíveis ou são considerados não confiáveis ​​devido à migração da paraproteína na região beta, os níveis totais de IgA podem ser usados ​​para avaliar a progressão e resposta à terapia.

Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo no tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles.

Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido >11,5 mg/dl ou 2,65 mmol/l) que pode ser atribuída exclusivamente ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas Critérios IMWG para diagnóstico de mieloma múltiplo Presença de um componente M no soro e/ou urina mais clonal células plasmáticas na medula óssea e/ou um plasmocitoma clonal documentado. Em pacientes sem nenhum componente M detectável, uma proporção anormal de FLC sérica no ensaio de FLC sérica pode substituir e satisfazer este critério. Para pacientes sem componente M sérico ou urinário e taxa de CLL sérica normal, a medula óssea basal deve ter ≥10% de células plasmáticas clonais; esses pacientes são referidos como tendo 'mieloma não secretor'. Pacientes com amiloidose comprovada por biópsia e/ou doença sistêmica de depósito de cadeia leve (LCDD) devem ser classificados como 'mieloma com amiloidose documentada' ou 'mieloma com LCDD documentada', respectivamente, se tiverem ≥30% de células plasmáticas e/ou mieloma relacionado doença óssea.

MAIS um ou mais dos seguintes, que devem ser atribuídos ao distúrbio subjacente das células plasmáticas:

Elevação do cálcio (>11,5 mg/dl) Insuficiência renal (creatinina >2 mg/dl) Anemia (hemoglobina <10 g/dl ou 2 g/dl abaixo do normal) Doença óssea (lesões líticas ou osteopenia)

Critério de exclusão

Os sujeitos não devem:

• Estar grávida ou amamentando.
• Têm acesso venoso inadequado ou contra-indicações para leucaférese.
• Ter alguma infecção ativa e descontrolada.
• Tem hepatite B ativa ou crônica [antígeno detectável de superfície da hepatite B (HBsAg)], hepatite C [sorologia positiva (HCV Ab)] ou infecção por HIV.
• Qualquer distúrbio médico não controlado que impeça a participação conforme descrito.
• Foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco.
• Ter recebido terapia genética anterior ou imunoterapia celular modificada por gene. O indivíduo pode ter recebido, no entanto, células T autólogas não modificadas por gene com seu primeiro ASCT em associação com uma vacina anti-mieloma (por exemplo, hTERT ou MAGEA3) ou vacinação contra agentes infecciosos (por exemplo, influenza ou pneumococo) como foi realizado em nossos estudos anteriores.
• Foram submetidos a dois ASCTs anteriores se o segundo ASCT foi um ASCT de resgate (definido como um segundo ASCT realizado após a progressão após o primeiro ASCT) em vez de um segundo ASCT como parte de um regime de consolidação de ASCT em tandem.
• Tem doença autoimune (incluindo doença do tecido conjuntivo, uveíte, sarcoidose, doença inflamatória intestinal ou esclerose múltipla) que é ativa e grave no julgamento do investigador principal, ou tem história de doença autoimune que exigiu terapia imunossupressora prolongada em julgamento do investigador principal.
• Tem doença ativa do sistema nervoso central, incluindo envolvimento do SNC por malignidade ou evidência de sangue no SNC, como hematoma subdural. Se um sujeito tiver qualquer anormalidade neurológica no exame, uma ressonância magnética cerebral de linha de base é necessária para excluir doença estrutural e/ou sangramento intracraniano. Pacientes com lesões intracranianas clinicamente significativas devem ser excluídos. Pacientes com alterações comuns relacionadas à idade que não são clinicamente significativas (ou seja, alterações isquêmicas moderadas de pequenos vasos) não precisam ser excluídas.
• Ter uma deficiência cardiovascular Classe III/IV de acordo com a classificação da New York Heart Association