Étude comparant l'alisertib avec le paclitaxel au paclitaxel seul dans le cancer du sein métastatique ou localement récurrent

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le sujet peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs, et signé Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA ) former.

• Sujet féminin (≥18 ans), qui est soit :

  • après la ménopause depuis au moins un an avant la visite de dépistage, ou
  • stérilisé chirurgicalement, ou
  • disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide ou un préservatif avec spermicide) pendant la durée de l'étude.

• Cancer du sein métastatique ou localement récurrent avec confirmation histologique (sur tumeur primaire ou métastatique) de l'un des éléments suivants :

  • Cancer du sein invasif ER+, HER2- (tout statut des récepteurs de la progestérone [PgR])
  • TNBC invasif peu différencié et/ou de grade 3, défini comme :
  • Le statut HER2 négatif (basé sur la biopsie la plus récemment analysée) est défini comme un statut immunohistochimique (IHC) de 0, 1+ ou 2+ (si IHC 2+, un test FISH négatif est requis, c'est-à-dire une hybridation in situ par fluorescence HER2 (FISH) rapport < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule ); Le statut ER-négatif et PR-négatif est défini comme ER et PgR <1 % de noyaux positifs par IHC
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST) (v1.1) ou maladie osseuse uniquement lytique non mesurable (la maladie osseuse mixte blastique/lytique est autorisée) ; si le patient a une maladie à prédominance osseuse sans maladie mesurable, il doit y avoir une composante lytique dans les métastases osseuses qui est visible sur une radiographie simple ou un scanner qui peut être suivi en série
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/mm³, plaquettes > 100 000/mm³, Hb > 9 g/dL. Les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin de facteur de croissance myéloïde ou d'aide à la transfusion de plaquettes dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (disponibles à l'adresse : http://www.asco.org /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) (AST) et transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) (ALT) < 2,5 x LSN. L'AST et/ou l'ALT peuvent aller jusqu'à 5 x LSN si le patient a des métastases hépatiques connues
• Fonction rénale adéquate telle que définie par : La clairance de la créatinine calculée doit être ≥ 30 ml/minute (voir la formule de Cockcroft-Gault à l'annexe 5)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (voir l'annexe 4)

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie antérieure couvrant tout le bassin

• Métastases cérébrales suspectées, métastases cérébrales non traitées ou progression clinique ou radiologique actuelle de métastases cérébrales connues ou nécessité d'une corticothérapie pour les métastases cérébrales

  • Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont stables et sans stéroïdes depuis ≥ 3 semaines
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'alisertib. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque
• Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire.
• Nécessité d'administrer un inhibiteur de la pompe à protons ou d'administrer en permanence un antagoniste H2 ou des enzymes pancréatiques. Les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées, comme décrit à la section 3.4.
• Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe 3), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Sujet féminin enceinte ou allaitant. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique B-gonadotrophine chorionique humaine (B-hCG) obtenu lors du dépistage, dans les 72 heures précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
• Le patient a reçu un agent expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Autres affections médicales et/ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète non contrôlé, la malabsorption, la résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, le besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux , ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient non éligible à l'inscription à cette étude.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, ou d'une tumeur maligne in situ, ou d'un cancer de stade I avec une survie sans maladie de 5 ans ( DFS) ≥ 90% (les taux de survie par stade sont disponibles pour la plupart des cancers sur le site de l'American Cancer Society).
• Traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose d'alisertib et pendant l'étude.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C. Le test n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques ou de suspicion. Pour obtenir des conseils sur la définition de l'infection active pour l'hépatite B, veuillez consulter les lignes directrices de l'OMS. (Organisation mondiale de la Santé, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Administration préalable d'un agent ciblant la kinase Aurora A, y compris l'alisertib
• Nécessité d'une corticothérapie thérapeutique continue. L'utilisation intermittente de stéroïdes pour le contrôle des nausées et des vomissements est autorisée. Une prémédication avec de la dexaméthasone avant l'administration de paclitaxel est autorisée. L'utilisation de stéroïdes topiques est autorisée. Les stéroïdes inhalés sont autorisés. Des doses de remplacement d'hydrocortisone jusqu'à 15 mg/jour sont autorisées.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration liées à l'alisertib.
• Administration de facteurs de croissance myéloïdes ou transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie métastatique

  • Aucune limite sur la thérapie endocrinienne précédente
  • La cible mammifère antérieure de la thérapie à la rapamycine (mTOR), par exemple l'évérolimus, est autorisée
  • Un traitement antérieur par taxane adjuvant est autorisé, à condition que l'intervalle sans maladie entre la fin de la chimiothérapie (néo)adjuvante et le développement de la maladie métastatique soit ≥ 1 an
  • Aucun taxane antérieur pour la maladie métastatique
• Neuropathie périphérique > grade 1
• Hypersensibilité sévère connue au paclitaxel