Badanie porównujące alisertib z paklitakselem w porównaniu z samym paklitakselem w raku piersi z przerzutami lub nawrotem miejscowym

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej, oraz podpisana ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA) ) formularz.

• Pacjentka (≥18 lat), która jest:

  • po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową, lub
  • wysterylizowane chirurgicznie lub
  • chcą stosować dopuszczalną metodę kontroli urodzeń (tj. hormonalny środek antykoncepcyjny, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym) przez czas trwania badania.

• Rak piersi z przerzutami lub miejscowo nawrotowy z histologicznym potwierdzeniem (na guzie pierwotnym lub z przerzutami) jednego z poniższych:

  • ER+, HER2- inwazyjny rak piersi (dowolny status receptora progesteronowego [PgR])
  • Słabo zróżnicowany i/lub inwazyjny TNBC stopnia 3, definiowany jako:
  • Status HER2 ujemny (na podstawie ostatnio analizowanej biopsji) definiuje się jako status immunohistochemiczny (IHC) 0, 1+ lub 2+ (jeśli IHC 2+ wymagany jest ujemny test FISH, tj. HER2 fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) stosunek <2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 <4,0 sygnałów/komórkę); Status ER-ujemny i PR-ujemny jest zdefiniowany jako ER i PgR <1% dodatnich jąder według IHC
• choroba mierzalna według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (v1.1) lub niemierzalna choroba lityczna, obejmująca wyłącznie kości (dozwolona jest mieszana choroba blastyczna/lityczna kości); jeśli pacjent ma chorobę dominującą w kościach bez mierzalnej choroby, musi istnieć składnik lityczny przerzutów do kości, który jest widoczny na zwykłym zdjęciu rentgenowskim lub tomografii komputerowej, który można obserwować seryjnie
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500/mm³, płytki krwi > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dl. Wartości muszą być uzyskane bez konieczności podawania mieloidalnego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni, jednak czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z opublikowanymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) (dostępne na stronie: http://www.asco.org /jakość-wytyczne/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aktywność aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) (AST) w surowicy i transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) (ALT) w surowicy < 2,5 x GGN. AspAT i/lub ALT mogą być nawet 5 x GGN, jeśli pacjent ma znane przerzuty do wątroby
• Właściwa czynność nerek określona przez: Obliczony klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 30 ml/min (patrz wzór Cockcrofta-Gaulta w Załączniku 5)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (patrz Załącznik 4)

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia obejmująca całą miednicę

• Podejrzenie przerzutów do mózgu, nieleczone przerzuty do mózgu lub aktualna kliniczna lub radiologiczna progresja znanych przerzutów do mózgu lub konieczność leczenia sterydami przerzutów do mózgu

  • Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli stabilni i nie stosowali sterydów przez ≥ 3 tygodnie
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie lub tolerancję doustnego alizerybu. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen.
• Konieczność podawania inhibitora pompy protonowej lub ciągłego podawania antagonisty H2 lub enzymów trzustkowych. Sporadyczne stosowanie środków zobojętniających sok żołądkowy lub antagonistów receptora H2 jest dozwolone zgodnie z opisem w sekcji 3.4.
• Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA (patrz Załącznik 3), niekontrolowana dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
• Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią. Potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać potwierdzone przez ujemny wynik testu ciążowego B-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (B-hCG) w surowicy, uzyskany podczas badania przesiewowego, w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków). Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
• Pacjent otrzymał środek badany w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne i/lub psychiatryczne, w tym między innymi niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, wszelkie stany, które modyfikują wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka w stadium I z 5-letnim przeżyciem wolnym od choroby ( DFS) ≥ 90% (wskaźniki przeżycia według stopnia zaawansowania są dostępne dla większości nowotworów na stronie internetowej American Cancer Society).
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów, takimi jak indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital lub ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki alizertybu oraz w trakcie badania.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzenia. Aby uzyskać wskazówki dotyczące definiowania aktywnego zakażenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, zapoznaj się z wytycznymi WHO. (Światowa Organizacja Zdrowia, Global Alert and Response (GAR), Wirusowe zapalenie wątroby typu B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Wcześniejsze podanie leku działającego na kinazę Aurora A, w tym alizertib
• Konieczność ciągłej terapeutycznej terapii sterydowej. Przerywane stosowanie sterydów w celu kontrolowania nudności i wymiotów jest dozwolone. Dozwolona jest premedykacja deksametazonem przed podaniem paklitakselu. Dozwolone jest miejscowe stosowanie sterydów. Dozwolone są sterydy wziewne. Dozwolone są dawki zastępcze hydrokortyzonu do 15 mg/dobę.
• Niezdolność do połykania doustnych leków lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z podaniem alizertybu.
• Podanie mieloidalnych czynników wzrostu lub transfuzja płytek krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

• Więcej niż 1 poprzedni schemat chemioterapii choroby przerzutowej

  • Brak limitu wcześniejszej terapii hormonalnej
  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia ssaczym celem rapamycyny (mTOR), np. ewerolimusem
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza adjuwantowa terapia taksanem, pod warunkiem że okres wolny od choroby od zakończenia chemioterapii (neo)adjuwantowej do wystąpienia przerzutów wynosił ≥ 1 rok
  • Brak wcześniejszego taksanu w przypadku choroby przerzutowej
• Neuropatia obwodowa > stopnia 1
• Znana ciężka nadwrażliwość na paklitaksel