Estudio para comparar alisertib con paclitaxel frente a paclitaxel solo en cáncer de mama metastásico o localmente recurrente

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura, y la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico firmado (HIPAA). ) forma.

• Sujeto femenino (≥18 años), que es:

  • posmenopáusica durante al menos un año antes de la visita de selección, o
  • esterilizado quirúrgicamente, o
  • dispuesta a usar un método aceptable de control de la natalidad (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida o un condón con espermicida) durante la duración del estudio.

• Cáncer de mama metastásico o localmente recurrente con confirmación histológica (en tumor primario o metastásico) de uno de los siguientes:

  • ER+, HER2- cáncer de mama invasivo (cualquier estado del receptor de progesterona [PgR])
  • TNBC pobremente diferenciado y/o grado 3 invasivo, definido como:
  • El estado de HER2 negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente) se define como un estado de inmunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ o 2+ (si IHC 2+, se requiere una prueba FISH negativa, es decir, hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de HER2 relación < 2,0 con un número medio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula); El estado ER-negativo y PR-negativo se define como ER y PgR <1% de núcleos positivos por IHC
• Enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST) (v1.1) o enfermedad lítica no medible, solo ósea (se permite la enfermedad ósea mixta blástica/lítica); si el paciente tiene una enfermedad predominantemente ósea sin enfermedad medible, debe haber un componente lítico en las metástasis óseas que sea visible en una radiografía simple o una tomografía computarizada que se pueda seguir en serie
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días; sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) (disponible en: http://www.asco.org) /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (AST) y transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (ALT) < 2,5 x LSN. AST y/o ALT pueden ser de hasta 5 x ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas conocidas
• Función renal adecuada definida por: El aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥ 30 ml/minuto (consulte la fórmula de Cockcroft-Gault en el Apéndice 5)
• Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (consulte el Apéndice 4)

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa que cubría toda la pelvis

• Sospecha de metástasis cerebrales, metástasis cerebrales no tratadas o progresión clínica o radiológica actual de metástasis cerebrales conocidas o necesidad de terapia con esteroides para metástasis cerebrales

  • Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si han estado estables y sin esteroides durante ≥ 3 semanas
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimientos gastrointestinales que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca.
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario.
• Requerimiento de administración de inhibidor de la bomba de protones, o de administración constante de antagonista H2, o enzimas pancreáticas. Se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2 como se describe en la Sección 3.4.
• Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 3), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Sujeto femenino que está embarazada o amamantando. La confirmación de que la sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana B (B-hCG) en suero obtenido durante la selección, dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• El paciente ha recibido un agente en investigación dentro de los 30 días antes de la inscripción
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Otras condiciones médicas y/o psiquiátricas agudas o crónicas graves, incluidas, entre otras, diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier condición que modificaría la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado , o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera elegible para la inscripción en este estudio.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, o una neoplasia maligna in situ, o un cáncer en estadio I con una supervivencia libre de enfermedad de 5 años ( DFS) de ≥ 90% (las tasas de supervivencia por etapa están disponibles para la mayoría de los cánceres en el sitio web de la Sociedad Estadounidense del Cáncer).
• Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib y durante el estudio.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha. Para obtener orientación sobre la definición de infección activa por hepatitis B, consulte las directrices de la OMS. (Organización Mundial de la Salud, Alerta y Respuesta Global (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Administración previa de un agente dirigido a la cinasa Aurora A, incluido alisertib
• Necesidad de tratamiento continuo con esteroides terapéuticos. Se permite el uso intermitente de esteroides para el control de las náuseas y los vómitos. Se permite la premedicación con dexametasona antes de la administración de paclitaxel. Se permite el uso tópico de esteroides. Los esteroides inhalados están permitidos. Se permiten dosis de reemplazo de hidrocortisona de hasta 15 mg/día.
• Incapacidad para tragar medicación oral o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con alisertib.
• Administración de factores de crecimiento mieloide o transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Más de 1 régimen de quimioterapia previo para enfermedad metastásica

  • Sin límite en la terapia endocrina previa
  • Se permite la terapia anterior con objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), por ejemplo, everolimus
  • Se permite la terapia adyuvante previa con taxanos, siempre que el intervalo libre de enfermedad desde el final de la quimioterapia (neo)adyuvante hasta el desarrollo de la enfermedad metastásica haya sido ≥ 1 año.
  • Sin taxano previo para enfermedad metastásica
• Neuropatía periférica > grado 1
• Hipersensibilidad grave conocida al paclitaxel