Estudo para comparar alisertibe com paclitaxel versus paclitaxel sozinho em câncer de mama metastático ou localmente recorrente

Critério de inclusão:

• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros, e assinado Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA ) forma.

• Indivíduo do sexo feminino (≥18 anos), que é:

  • pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, ou
  • esterilizados cirurgicamente ou
  • dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida ou preservativo com espermicida) durante o estudo.

• Câncer de mama metastático ou localmente recorrente com confirmação histológica (em tumor primário ou metastático) de um dos seguintes:

  • Câncer de mama invasivo ER+, HER2- (qualquer status de receptor de progesterona [PgR])
  • TNBC invasivo pouco diferenciado e/ou Grau 3, definido como:
  • O status HER2 negativo (com base na biópsia analisada mais recentemente) é definido como status imuno-histoquímico (IHC) de 0, 1+ ou 2+ (se IHC 2+, um teste FISH negativo é necessário, ou seja, hibridização in situ de fluorescência HER2 (FISH) relação < 2,0 com um número médio de cópias de HER2 <4,0 sinais/célula); O status ER-negativo e PR-negativo é definido como ER e PgR <1% de núcleos positivos por IHC
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos (RECIST) (v1.1) ou doença lítica não mensurável, apenas óssea (doença óssea blástica/lítica mista é permitida); se o paciente tiver doença predominantemente óssea sem doença mensurável, deve haver um componente lítico nas metástases ósseas visível na radiografia simples ou na tomografia computadorizada que pode ser acompanhada em série
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm³, plaquetas > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de suporte de transfusão de plaquetas ou fator de crescimento mielóide em 14 dias, no entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) (disponível em: http://www.asco.org /diretrizes de qualidade/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) (AST) e transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) (ALT) sérica < 2,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser até 5 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas conhecidas
• Função renal adequada, conforme definido por: O clearance de creatinina calculado deve ser ≥ 30 mL/minuto (consulte a fórmula de Cockcroft-Gault no Apêndice 5)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (consulte o Apêndice 4)

Critério de exclusão:

• Radioterapia anterior cobrindo toda a pelve

• Metástases cerebrais suspeitas, metástases cerebrais não tratadas ou progressão clínica ou radiológica atual de metástases cerebrais conhecidas ou necessidade de terapia com esteroides para metástases cerebrais

  • Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem estáveis ​​e sem esteroides por ≥ 3 semanas
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Doença GI conhecida ou procedimentos GI que podem interferir na absorção oral ou na tolerância de alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar.
• Requisito para administração de inibidor da bomba de prótons, ou para administração constante de antagonista H2, ou enzimas pancreáticas. O uso intermitente de antiácidos ou antagonistas H2 é permitido conforme descrito na Seção 3.4.
• Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo ou outra infecção grave.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 3), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando. A confirmação de que o sujeito não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana B (B-hCG) obtido durante a triagem, dentro de 72 horas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
• O paciente recebeu um agente experimental dentro de 30 dias antes da inscrição
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Outra(s) condição(ões) médica(s) e/ou psiquiátrica(s) aguda(s) ou crônica(s) grave(s), incluindo, entre outros, diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou do intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção de medicamentos orais pelo intestino delgado , ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente não elegível para inscrição neste estudo.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos após a inscrição, com exceção da ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer em estágio I com sobrevida livre de doença de 5 anos ( DFS) de ≥ 90% (as taxas de sobrevivência por estágio estão disponíveis para a maioria dos cânceres no site da American Cancer Society).
• Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os fármacos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João nos 14 dias anteriores à primeira dose de alisertib e durante o estudo.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita. Para orientação na definição de infecção ativa por hepatite B, consulte as diretrizes da OMS. (Organização Mundial da Saúde, Alerta e Resposta Global (GAR), Hepatite B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Administração prévia de um agente direcionado a Aurora A quinase, incluindo alisertib
• Necessidade de terapia contínua com esteroides terapêuticos. O uso intermitente de esteróides para o controle de náuseas e vômitos é permitido. A pré-medicação com dexametasona antes da administração de paclitaxel é permitida. O uso de esteroides tópicos é permitido. Esteróides inalados são permitidos. Doses de reposição de hidrocortisona de até 15 mg/dia são permitidas.
• Incapacidade de engolir medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados ao alisertib.
• Administração de fatores de crescimento mielóide ou transfusão de plaquetas dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Mais de 1 esquema de quimioterapia anterior para doença metastática

  • Sem limite de terapia endócrina anterior
  • A terapia anterior com alvo mamífero da rapamicina (mTOR), por exemplo, everolimus, é permitida
  • A terapia adjuvante prévia com taxano é permitida, desde que o intervalo livre de doença desde o final da quimioterapia (neo)adjuvante até o desenvolvimento da doença metastática seja ≥ 1 ano
  • Nenhum taxano anterior para doença metastática
• Neuropatia periférica > grau 1
• Hipersensibilidade grave conhecida ao paclitaxel