比较 Alisertib 与紫杉醇与紫杉醇单独治疗转移性或局部复发性乳腺癌的研究

纳入标准：

• 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，自愿书面知情同意，并理解受试者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理，并签署健康保险携带和责任法案 (HIPAA) ） 形式。

• 女性受试者（≥18 岁），她是：

  • 筛查访视前绝经后至少一年，或
  • 手术消毒，或
  • 愿意在研究期间使用可接受的避孕方法（即激素避孕药、宫内节育器、含杀精子剂的隔膜或含杀精子剂的避孕套）。

• 转移性或局部复发性乳腺癌，组织学证实（原发性或转移性肿瘤）符合以下条件之一：

  • ER+、HER2- 浸润性乳腺癌（任何孕激素受体 [PgR] 状态）
  • 低分化和/或 3 级侵袭性 TNBC，定义为：
  • HER2 阴性状态（基于最近分析的活检）定义为免疫组织化学 (IHC) 状态为 0、1+ 或 2+（如果 IHC 为 2+，则需要进行阴性 FISH 检测，即 HER2 荧光原位杂交 (FISH)比率 < 2.0，平均 HER2 拷贝数 <4.0 信号/细胞）； ER 阴性和 PR 阴性状态定义为 ER 和 PgR <1% 核阳性 IHC
• 通过修改后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) (v1.1) 可测量的疾病或不可测量的溶骨性纯骨疾病（允许混合成骨/溶骨病）；如果患者患有以骨为主的疾病且没有可测量的疾病，则骨转移必须有溶解性成分，这在普通 X 线或 CT 扫描上可见，可以连续随访
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm³，血小板 > 100,000/mm³，Hgb > 9 g/dL。 必须在 14 天内在不需要骨髓生长因子或血小板输注支持的情况下获得数值，但是，根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 发布的指南（可在以下网址获得）允许使用红细胞生长因子：http://www.asco.org /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult)。
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) (AST) 和血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) (ALT) < 2.5 x ULN。 如果患者已知有肝转移，AST 和/或 ALT 可能高达 5 x ULN
• 足够的肾功能定义如下： 计算的肌酐清除率必须≥ 30 mL/分钟（参见附录 5 中的 Cockcroft-Gault 公式）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1（参见附录 4）

排除标准：

• 以前的放射治疗覆盖整个骨盆

• 疑似脑转移、未经治疗的脑转移或已知脑转移的当前临床或放射学进展或脑转移需要类固醇治疗

  • 经治疗的脑转移患者如果病情稳定且停用类固醇 ≥ 3 周，则符合条件
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 可能会干扰 alisertib 的口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道手术。 示例包括但不限于部分胃切除术、小肠手术史和乳糜泻
• 已知的不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求。
• 需要使用质子泵抑制剂，或持续使用 H2 拮抗剂或胰酶。 如第 3.4 节所述，允许间歇使用抗酸剂或 H2 拮抗剂。
• 研究药物首次给药前 14 天内发生需要静脉内抗生素治疗的全身感染，或其他严重感染。
• 入组前 6 个月内发生心肌梗死或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭（见附录 3）、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
• 怀孕或哺乳的女性受试者。 受试者未怀孕的确认必须通过筛选期间获得的阴性血清 B-人绒毛膜促性腺激素 (B-hCG) 妊娠试验结果确定，在研究药物首次给药前 72 小时内。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
• 患者在入组前 30 天内接受过研究药物
• 严重的医学或精神疾病可能会干扰参与本临床研究。
• 其他严重的急性或慢性医学和/或精神疾病，包括但不限于不受控制的糖尿病、吸收不良、胰腺或小肠上段切除术、需要胰酶、任何会改变口服药物小肠吸收的情况，或可能增加与研究参与或调查产品管理相关的风险或可能干扰研究结果解释的实验室异常，并且根据研究者的判断，会使患者不符合参加本研究的资格。
• 在入组后 3 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或具有 5 年无病生存期的 I 期癌症除外（ DFS) ≥ 90%（美国癌症协会网站上提供了大多数癌症的分期生存率）。
• 在首次服用 alisertib 前 14 天内和研究期间，使用具有临床意义的酶诱导剂进行治疗，例如酶诱导抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥，或利福平、利福布汀、利福喷丁或圣约翰草。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型肝炎或丙型肝炎的已知病史。在没有临床发现或怀疑的情况下不需要进行检测。 有关定义乙型肝炎活动性感染的指南，请参阅 WHO 指南。 （世界卫生组织，全球警报和响应 (GAR)，乙型肝炎。http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html）
• 之前使用过 Aurora A 激酶靶向药物，包括 alisertib
• 需要持续治疗性类固醇治疗。 允许间歇性使用类固醇来控制恶心和呕吐。 允许在紫杉醇给药前使用地塞米松进行术前给药。 允许局部使用类固醇。 允许吸入类固醇。 允许使用高达 15 mg/天的氢化可的松替代剂量。
• 无法吞咽口服药物或无法或不愿遵守与 alisertib 相关的给药要求。
• 在研究治疗药物首次给药前 14 天内接受过骨髓生长因子或血小板输注。

• 超过 1 种先前的转移性疾病化疗方案

  • 对既往内分泌治疗没有限制
  • 允许使用以前的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 疗法，例如依维莫司
  • 如果从（新）辅助化疗结束到发生转移性疾病的无病间隔≥ 1 年，则允许先前的辅助紫杉烷治疗
  • 没有针对转移性疾病的先前紫杉烷
• 周围神经病变 > 1 级
• 已知对紫杉醇严重超敏反应