Исследование по сравнению алисертиба с паклитакселом по сравнению с монотерапией паклитакселом при метастатическом или локально рецидивирующем раке молочной железы

Критерии включения:

• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, с пониманием того, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания, а также подписанный Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA). ) форма.

• Субъект женского пола (≥18 лет), который:

  • в постменопаузе в течение как минимум одного года до визита для скрининга, или
  • хирургически стерилизованы или
  • готовность использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом или презерватив со спермицидом) на время исследования.

• Метастатический или местно-рецидивирующий рак молочной железы с гистологическим подтверждением (на первичной или метастатической опухоли) одного из следующих признаков:

  • ER+, HER2- инвазивный рак молочной железы (любой статус рецептора прогестерона [PgR])
  • Низкодифференцированный и/или инвазивный ТНРМЖ 3 степени, определяемый как:
  • Отрицательный статус HER2 (на основе последней проанализированной биопсии) определяется как статус иммуногистохимии (IHC) 0, 1+ или 2+ (если IHC 2+, требуется отрицательный тест FISH, т.е. флуоресцентная гибридизация HER2 in situ (FISH) соотношение <2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку); ER-отрицательный и PR-отрицательный статус определяется как ER и PgR <1% положительных ядер по IHC
• Поддающееся измерению заболевание с помощью модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (v1.1) или не поддающееся измерению литическое поражение только костей (разрешено смешанное бластное/литическое поражение костей); если у пациента заболевание с преимущественным поражением костей без поддающихся измерению заболеваний, должен быть литический компонент в метастазах в кости, который виден на обычном рентгене или КТ, который можно последовательно отслеживать
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм³, тромбоциты > 100 000/мм³, Hgb > 9 г/дл. Значения должны быть получены без поддержки миелоидного фактора роста или трансфузии тромбоцитов в течение 14 дней, однако фактор роста эритроцитов разрешен в соответствии с опубликованными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) (доступно на: http://www.asco.org). /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке (SGOT) (AST) и глутамин-пировиноградная трансаминаза в сыворотке (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. АСТ и/или АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН, если у пациента имеются известные метастазы в печени.
• Адекватная функция почек определяется следующим образом: Расчетный клиренс креатинина должен быть ≥ 30 мл/мин (см. формулу Кокрофта-Голта в Приложении 5).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (см. Приложение 4)

Критерий исключения:

• Предыдущая лучевая терапия, охватывающая весь таз

• Подозрение на метастазы в головной мозг, нелеченные метастазы в головной мозг или текущее клиническое или рентгенологическое прогрессирование известных метастазов в головной мозг или потребность в стероидной терапии метастазов в головной мозг

  • Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они были стабильны и не принимали стероиды в течение ≥ 3 недель.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью.
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде.
• Необходимость введения ингибитора протонной помпы, или постоянного введения антагониста Н2, или ферментов поджелудочной железы. Периодическое использование антацидов или антагонистов Н2 разрешено, как описано в Разделе 3.4.
• Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 3), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с сывороточным B-человеческим хорионическим гонадотропином (B-hCG), полученным во время скрининга в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Пациент получил исследуемый агент в течение 30 дней до регистрации
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Другие тяжелые острые или хронические медицинские и/или психические заболевания, включая, помимо прочего, неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхних отделов тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любые состояния, которые могут изменить абсорбцию пероральных препаратов в тонкой кишке. или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут лишить пациента права на включение в данное исследование.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, или злокачественного новообразования in situ, или рака I стадии с 5-летней выживаемостью без признаков заболевания ( DFS) ≥ 90% (показатели выживаемости по стадиям доступны для большинства видов рака на веб-сайте Американского онкологического общества).
• Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до приема первой дозы алисертиба и во время исследования.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений. Руководство по определению активной инфекции гепатита В см. в рекомендациях ВОЗ. (Всемирная организация здравоохранения, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Предварительное введение агента, нацеленного на киназу Aurora A, включая алисертиб
• Необходимость постоянной терапевтической стероидной терапии. Допускается периодическое использование стероидов для контроля тошноты и рвоты. Допускается премедикация дексаметазоном перед введением паклитаксела. Разрешено местное использование стероидов. Разрешены ингаляционные стероиды. Допускаются заместительные дозы гидрокортизона до 15 мг/сут.
• Неспособность проглотить лекарство для приема внутрь или неспособность или нежелание соблюдать требования по применению, связанные с алисертибом.
• Введение миелоидных факторов роста или переливание тромбоцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Более 1 предыдущего режима химиотерапии по поводу метастатического заболевания

  • Нет ограничений на предыдущую эндокринную терапию
  • Предыдущая мишень терапии рапамицином (mTOR) у млекопитающих, например, эверолимус, разрешена.
  • Предварительная адъювантная терапия таксанами разрешена при условии, что безрецидивный период от окончания (нео)адъювантной химиотерапии до развития метастатического заболевания составил ≥ 1 года.
  • Нет предварительного таксана для метастатического заболевания
• Периферическая невропатия > 1 степени
• Известная тяжелая гиперчувствительность к паклитакселу