Undersøgelse for at sammenligne Alisertib med Paclitaxel vs. Paclitaxel alene ved metastatisk eller lokalt tilbagevendende brystkræft

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling, og underskrevet Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ) form.

• Kvindelig forsøgsperson (≥18 år), som enten er:

  • postmenopausal i mindst et år før screeningsbesøget, eller
  • kirurgisk steriliseret, eller
  • villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intra-uterin anordning, diafragma med spermicid eller kondom med spermicid) i hele undersøgelsens varighed.

• Metastatisk eller lokalt tilbagevendende brystkræft med histologisk bekræftelse (på enten primær eller metastatisk tumor) af en af ​​følgende:

  • ER+, HER2- invasiv brystkræft (enhver progesteronreceptor [PgR] status)
  • Dårligt differentieret og/eller grad 3 invasiv TNBC, defineret som:
  • HER2 negativ status (baseret på senest analyseret biopsi) er defineret som immunhistokemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+ (hvis IHC 2+ er en negativ FISH test påkrævet, dvs. HER2 fluorescens in situ hybridisering (FISH) ratio < 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal <4,0 signaler/celle); ER-negativ og PR-negativ status er defineret som ER og PgR <1 % kerner positive af IHC
• Målbar sygdom ved modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (v1.1) eller ikke-målbar lytisk, knoglesygdom (blandet blastisk/lytisk knoglesygdom er tilladt); hvis patienten har knogledominerende sygdom uden målbar sygdom, skal der være en lytisk komponent til knoglemetastaserne, som er synlig på almindelig røntgen- eller CT-scanning, som kan følges i serie.
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm³, blodplader > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) (tilgængelig på: http://www.asco.org /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), serum glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (AST) og serum glutaminsyre-pyrodrueustransaminase (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5 x ULN, hvis patienten har kendte levermetastaser
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved: Beregnet kreatininclearance skal være ≥ 30 ml/minut (se Cockcroft-Gaults formel i bilag 5)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (se bilag 4)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling dækkende hele bækkenet

• Mistænkte hjernemetastaser, ubehandlede hjernemetastaser eller aktuel klinisk eller radiologisk progression af kendte hjernemetastaser eller behov for steroidbehandling for hjernemetastaser

  • Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har været stabile og ikke steroider i ≥ 3 uger
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt.
• Krav til administration af protonpumpehæmmer eller til konstant administration af H2-antagonist eller pancreasenzymer. Intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt som beskrevet i afsnit 3.4.
• Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt (se bilag 3), ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Kvinde, der er gravid eller ammer. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum B-humant choriongonadotropin (B-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening inden for 72 timer før første dosis af forsøgslægemidlet. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
• Patienten har modtaget et forsøgsmiddel inden for 30 dage før indskrivning
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom vil sandsynligvis forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske og/eller psykiatriske tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin , eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten ikke kvalificeret til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, eller en in situ malignitet eller en stadium I cancer med en 5-års sygdomsfri overlevelse ( DFS) på ≥ 90 % (overlevelsesrater efter stadie er tilgængelige for de fleste kræftformer på American Cancer Societys hjemmeside).
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis alisertib og under undersøgelsen.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C. Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke. For vejledning i at definere aktiv infektion for hepatitis B henvises til WHOs retningslinjer. (World Health Organization, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Forudgående administration af et Aurora A kinase-målrettet middel, inklusive alisertib
• Behov for løbende terapeutisk steroidbehandling. Intermitterende steroidbrug til kontrol af kvalme og opkastning er tilladt. Præmedicinering med dexamethason før administration af paclitaxel er tilladt. Topisk steroidbrug er tilladt. Inhalationssteroider er tilladt. Erstatningsdoser af hydrocortison op til 15 mg/dag er tilladt.
• Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene i forbindelse med alisertib.
• Administration af myeloide vækstfaktorer eller blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling for metastatisk sygdom

  • Ingen grænse for tidligere endokrin behandling
  • Tidligere pattedyrmål for rapamycin (mTOR) terapi, f.eks. everolimus, er tilladt
  • Forudgående adjuverende taxanbehandling er tilladt, forudsat at det sygdomsfrie interval fra afslutningen af ​​(neo)adjuverende kemoterapi til udviklingen af ​​metastatisk sygdom var ≥ 1 år
  • Ingen tidligere taxan for metastatisk sygdom
• Perifer neuropati > grad 1
• Kendt svær overfølsomhed over for paclitaxel