Studio per confrontare Alisertib con Paclitaxel rispetto a Paclitaxel da solo nel carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche, e firmato Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA ) modulo.

• Soggetto di sesso femminile (≥18 anni), che sia:

  • post-menopausa da almeno un anno prima della visita di screening, o
  • sterilizzato chirurgicamente, o
  • disposti a utilizzare un metodo accettabile di controllo delle nascite (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida o preservativo con spermicida) per la durata dello studio.

• Carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente con conferma istologica (sul tumore primitivo o metastatico) di uno dei seguenti:

  • Carcinoma mammario invasivo ER+, HER2- (qualsiasi stato del recettore del progesterone [PgR])
  • TNBC scarsamente differenziato e/o invasivo di grado 3, definito come:
  • Lo stato HER2 negativo (basato sulla biopsia analizzata più di recente) è definito come uno stato immunoistochimico (IHC) di 0, 1+ o 2+ (se IHC 2+, è richiesto un test FISH negativo, cioè, HER2 fluorescenza in ibridazione in situ (FISH) rapporto < 2,0 con un numero medio di copie di HER2 <4,0 segnali/cella); Lo stato ER-negativo e PR-negativo è definito come ER e PgR <1% nuclei positivi da IHC
• Malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (RECIST) (v1.1) o malattia litica non misurabile, solo ossea (è consentita la malattia ossea mista blastica/litica); se il paziente ha una malattia a predominanza ossea senza malattia misurabile, deve esserci una componente litica nelle metastasi ossee visibile alla radiografia normale o alla TAC che può essere seguita in serie
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm³, piastrine > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza necessità di supporto per il fattore di crescita mieloide o trasfusione di piastrine entro 14 giorni, tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida pubblicate dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (disponibili all'indirizzo: http://www.asco.org /qualità-linee guida/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (AST) e transaminasi glutammico-piruvica (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. AST e/o ALT possono essere fino a 5 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche note
• Funzionalità renale adeguata come definita da: la clearance della creatinina calcolata deve essere ≥ 30 mL/minuto (vedere la formula di Cockcroft-Gault nell'Appendice 5)
• Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (fare riferimento all'Appendice 4)

Criteri di esclusione:

• Precedente radioterapia che copre l'intero bacino

• Metastasi cerebrali sospette, metastasi cerebrali non trattate o progressione clinica o radiologica in corso di metastasi cerebrali note o necessità di terapia steroidea per metastasi cerebrali

  • I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono stati stabili e senza steroidi per ≥ 3 settimane
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Malattia gastrointestinale nota o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib. Gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare.
• Requisito per la somministrazione di inibitore della pompa protonica o per la somministrazione costante di antagonisti H2 o enzimi pancreatici. Sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2 come descritto nella Sezione 3.4.
• Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 3), angina incontrollata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana B (B-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening, entro 72 ore prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
• - Il paziente ha ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• Altre gravi condizioni mediche e/o psichiatriche acute o croniche, inclusi ma non limitati a diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che potrebbe modificare l'assorbimento intestinale di farmaci per via orale , o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all'arruolamento per questo studio.
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, o di un tumore maligno in situ o di un tumore in stadio I con una sopravvivenza libera da malattia di 5 anni ( DFS) di ≥ 90% (i tassi di sopravvivenza per stadio sono disponibili per la maggior parte dei tumori sul sito web dell'American Cancer Society).
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di alisertib e durante lo studio.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti. Per indicazioni sulla definizione di infezione attiva per l'epatite B, fare riferimento alle linee guida dell'OMS. (Organizzazione Mondiale della Sanità, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Precedente somministrazione di un agente mirato alla chinasi Aurora A, incluso alisertib
• Necessità di terapia steroidea terapeutica in corso. È consentito l'uso intermittente di steroidi per il controllo della nausea e del vomito. È consentita la premedicazione con desametasone prima della somministrazione di paclitaxel. L'uso topico di steroidi è consentito. Gli steroidi per via inalatoria sono consentiti. Sono consentite dosi sostitutive di idrocortisone fino a 15 mg/die.
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ad alisertib.
• Somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Più di 1 precedente regime chemioterapico per malattia metastatica

  • Nessun limite alla precedente terapia endocrina
  • È consentito il precedente bersaglio della terapia con rapamicina nei mammiferi (mTOR), ad esempio everolimus
  • È consentita una precedente terapia adiuvante con taxani, a condizione che l'intervallo libero da malattia dalla fine della chemioterapia (neo)adiuvante allo sviluppo della malattia metastatica sia stato ≥ 1 anno
  • Nessun taxano precedente per la malattia metastatica
• Neuropatia periferica > grado 1
• Ipersensibilità grave nota al paclitaxel