Studie for å sammenligne Alisertib med Paclitaxel vs. Paclitaxel alene ved metastatisk eller lokalt tilbakevendende brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten å påvirke fremtidig medisinsk behandling, og signert Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ) form.

• Kvinnelig subjekt (≥18 år), som er enten:

  • postmenopausal i minst ett år før screeningbesøket, eller
  • kirurgisk sterilisert, eller
  • villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intra-uterin enhet, diafragma med spermicid eller kondom med spermicid) i løpet av studien.

• Metastatisk eller lokalt tilbakevendende brystkreft med histologisk bekreftelse (på enten primær eller metastatisk svulst) av ett av følgende:

  • ER+, HER2- invasiv brystkreft (enhver progesteronreseptor [PgR]-status)
  • Dårlig differensiert og/eller grad 3 invasiv TNBC, definert som:
  • HER2 negativ status (basert på sist analyserte biopsi) er definert som immunhistokjemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+ (hvis IHC 2+, er en negativ FISH test nødvendig, dvs. HER2 fluorescens in situ hybridisering (FISH) ratio < 2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopiantall <4,0 signaler/celle); ER-negativ og PR-negativ status er definert som ER og PgR <1 % kjerner positive av IHC
• Målbar sykdom ved modifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) (v1.1) eller ikke-målbar lytisk sykdom med kun bein (blandet blastisk/lytisk beinsykdom er tillatt); hvis pasienten har bendominerende sykdom uten målbar sykdom, må det være en lytisk komponent til benmetastasene som er synlig på vanlig røntgen eller CT-skanning som kan følges i serie.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm³, blodplater > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Verdiene må innhentes uten behov for myeloid vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) (tilgjengelig på: http://www.asco.org /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (AST) og serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være opptil 5 x ULN hvis pasienten har kjente levermetastaser
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av: Beregnet kreatininclearance må være ≥ 30 ml/minutt (se Cockcroft-Gault-formelen i vedlegg 5)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (se vedlegg 4)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling som dekker hele bekkenet

• Mistenkte hjernemetastaser, ubehandlede hjernemetastaser eller nåværende klinisk eller radiologisk progresjon av kjente hjernemetastaser eller behov for steroidbehandling for hjernemetastaser

  • Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte hvis de har vært stabile og har vært uten steroider i ≥ 3 uker
• Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon
• Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av alisertib. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki
• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen.
• Krav til administrering av protonpumpehemmer, eller for konstant administrering av H2-antagonist, eller pankreasenzymer. Intermitterende bruk av antacida eller H2-antagonister er tillatt som beskrevet i avsnitt 3.4.
• Systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt (se vedlegg 3), ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Kvinne som er gravid eller ammer. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum B-humant koriongonadotropin (B-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening, innen 72 timer før første dose av studiemedikament(er). Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
• Pasienten har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før registrering
• Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske og/eller psykiatriske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre absorpsjonen av orale medisiner i tynntarmen , eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten ikke kvalifisert for registrering for denne studien.
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 3 år etter påmelding, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, eller en in situ malignitet, eller stadium I kreft med 5-års sykdomsfri overlevelse ( DFS) på ≥ 90 % (overlevelsesrater etter stadium er tilgjengelig for de fleste kreftformer på nettstedet til American Cancer Society).
• Behandling med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose alisertib og under studien.
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke. For veiledning for å definere aktiv infeksjon for hepatitt B, se WHOs retningslinjer. (Verdens helseorganisasjon, Global Alert and Response (GAR), Hepatitt B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Tidligere administrering av et Aurora A kinase-målrettet middel, inkludert alisertib
• Behov for pågående terapeutisk steroidbehandling. Intermitterende steroidbruk for å kontrollere kvalme og oppkast er tillatt. Premedisinering med deksametason før administrasjon av paklitaksel er tillatt. Lokal steroidbruk er tillatt. Inhalerte steroider er tillatt. Erstatningsdoser av hydrokortison opp til 15 mg/dag er tillatt.
• Manglende evne til å svelge oral medisin eller manglende evne eller vilje til å overholde administrasjonskravene knyttet til alisertib.
• Administrering av myeloide vekstfaktorer eller blodplatetransfusjon innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

• Mer enn 1 tidligere kjemoterapiregime for metastatisk sykdom

  • Ingen begrensning på tidligere endokrin behandling
  • Tidligere pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-terapi, f.eks. everolimus, er tillatt
  • Tidligere adjuvant taksanbehandling er tillatt, forutsatt at det sykdomsfrie intervallet fra slutten av (neo)adjuvant kjemoterapi til utvikling av metastatisk sykdom var ≥ 1 år
  • Ingen tidligere taxan for metastatisk sykdom
• Perifer nevropati > grad 1
• Kjent alvorlig overfølsomhet overfor paklitaksel