Studie för att jämföra Alisertib med paklitaxel vs. paklitaxel ensamt vid metastaserad eller lokalt återkommande bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård, och undertecknad Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ) form.

• Kvinnlig försöksperson (≥18 år), som är antingen:

  • postmenopausal i minst ett år före screeningbesöket, eller
  • kirurgiskt steriliserad, eller
  • villig att använda en acceptabel metod för preventivmedel (d.v.s. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel eller kondom med spermiedödande medel) under hela studien.

• Metastaserande eller lokalt återkommande bröstcancer med histologisk bekräftelse (på antingen primär eller metastaserad tumör) av något av följande:

  • ER+, HER2- invasiv bröstcancer (valfri progesteronreceptor [PgR] status)
  • Dåligt differentierad och/eller grad 3 invasiv TNBC, definierad som:
  • HER2 negativ status (baserat på senast analyserad biopsi) definieras som immunhistokemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+ (om IHC 2+ krävs ett negativt FISH-test, d.v.s. HER2 fluorescens in situ hybridisering (FISH) förhållande < 2,0 med ett genomsnittligt HER2-kopietal <4,0 signaler/cell); ER-negativ och PR-negativ status definieras som ER och PgR <1 % kärnpositiva av IHC
• Mätbar sjukdom med modifierade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) (v1.1) eller icke-mätbar lytisk sjukdom med endast ben (blandad blastisk/lytisk bensjukdom är tillåten); om patienten har bendominerande sjukdom utan någon mätbar sjukdom måste det finnas en lytisk komponent i benmetastaserna som är synlig på vanlig röntgen eller datortomografi som kan följas i serie.
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/mm³, blodplättar > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Värdena måste erhållas utan behov av myeloid tillväxtfaktor eller blodplättstransfusionsstöd inom 14 dagar, dock är erytrocyttillväxtfaktor tillåten enligt publicerade riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO) (tillgängliga på: http://www.asco.org /quality-guidelines/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) (AST) och serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT och/eller ALAT kan vara upp till 5 x ULN om patienten har kända levermetastaser
• Adekvat njurfunktion enligt definitionen av: Beräknat kreatininclearance måste vara ≥ 30 ml/minut (se Cockcroft-Gaults formel i bilaga 5)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 (se bilaga 4)

Exklusions kriterier:

• Tidigare strålbehandling som täcker hela bäckenet

• Misstänkta hjärnmetastaser, obehandlade hjärnmetastaser eller aktuell klinisk eller radiologisk progression av kända hjärnmetastaser eller behov av steroidbehandling för hjärnmetastaser

  • Patienter med behandlade hjärnmetastaser är kvalificerade om de har varit stabila och inte steroider i ≥ 3 veckor
• Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedurer som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av alisertib. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till partiell gastrectomy, historia av tunntarmskirurgi och celiaki
• Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre.
• Behov för administrering av protonpumpshämmare, eller för konstant administrering av H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermittent användning av antacida eller H2-antagonister är tillåten enligt beskrivningen i avsnitt 3.4.
• Systemisk infektion som kräver IV-antibiotisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt (se bilaga 3), okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
• Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar. Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas av ett negativt serum B-humant koriongonadotropin (B-hCG) graviditetstestresultat erhållet under screening, inom 72 timmar före första dosen av studieläkemedlet. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
• Patienten har fått ett prövningsmedel inom 30 dagar före inskrivningen
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska och/eller psykiatriska tillstånd, inklusive men inte begränsat till okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, behov av pankreasenzymer, alla tillstånd som skulle modifiera tunntarmens absorption av orala läkemedel , eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller som kan störa tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten inte är berättigad till registrering för denna studie.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 3 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, eller en in situ malignitet eller en cancer i stadium I med en 5-årig sjukdomsfri överlevnad ( DFS) på ≥ 90 % (överlevnadsgrad per stadium är tillgängliga för de flesta cancerformer på American Cancer Societys webbplats).
• Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av alisertib och under studien.
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C. Testning krävs inte i frånvaro av kliniska fynd eller misstankar. För vägledning för att definiera aktiv infektion för hepatit B, se WHO:s riktlinjer. (World Health Organization, Global Alert and Response (GAR), Hepatit B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Tidigare administrering av ett Aurora A-kinasriktat medel, inklusive alisertib
• Behov av pågående terapeutisk steroidbehandling. Intermittent steroidanvändning för kontroll av illamående och kräkningar är tillåten. Premedicinering med dexametason före administrering av paklitaxel är tillåten. Topikal steroidanvändning är tillåten. Inhalationssteroider är tillåtna. Ersättningsdoser av hydrokortison upp till 15 mg/dag är tillåtna.
• Oförmåga att svälja oral medicin eller oförmåga eller ovilja att följa administreringskraven relaterade till alisertib.
• Administrering av myeloida tillväxtfaktorer eller blodplättstransfusion inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Mer än 1 tidigare kemoterapibehandling för metastaserande sjukdom

  • Ingen gräns för tidigare endokrin behandling
  • Tidigare däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-terapi, t.ex. everolimus, är tillåtet
  • Tidigare adjuvant taxanterapi är tillåten, förutsatt att det sjukdomsfria intervallet från slutet av (neo)adjuvant kemoterapi till utvecklingen av metastaserande sjukdom var ≥ 1 år
  • Ingen tidigare taxan för metastaserande sjukdom
• Perifer neuropati > grad 1
• Känd svår överkänslighet mot paklitaxel