Studie om Alisertib te vergelijken met Paclitaxel vs. Paclitaxel alleen bij gemetastaseerde of lokaal recidiverende borstkanker

Inclusiecriteria:

• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg, en ondertekende Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) ) formulier.

• Vrouwelijke proefpersoon (≥18 jaar oud), die ofwel:

  • postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
  • operatief gesteriliseerd, of
  • bereid zijn om een ​​acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel of condoom met zaaddodend middel) voor de duur van het onderzoek.

• Gemetastaseerde of lokaal terugkerende borstkanker met histologische bevestiging (op primaire of gemetastaseerde tumor) van een van de volgende:

  • ER+, HER2- invasieve borstkanker (elke progesteronreceptor [PgR]-status)
  • Slecht gedifferentieerde en/of Graad 3 invasieve TNBC, gedefinieerd als:
  • HER2-negatieve status (gebaseerd op de meest recent geanalyseerde biopsie) wordt gedefinieerd als immunohistochemie (IHC)-status van 0, 1+ of 2+ (als IHC 2+, is een negatieve FISH-test vereist, d.w.z. HER2-fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) verhouding < 2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4,0 signalen/cel); ER-negatieve en PR-negatieve status wordt gedefinieerd als ER en PgR <1% nuclei positief door IHC
• Meetbare ziekte door gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (v1.1) of niet-meetbare lytische, botziekte (gemengde blastische/lytische botziekte is toegestaan); als de patiënt botoverheersende ziekte heeft zonder meetbare ziekte, moet er een lytische component zijn voor de botmetastasen die zichtbaar is op een gewone röntgenfoto of CT-scan die serieel kan worden gevolgd
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm³, bloedplaatjes > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder ondersteuning van myeloïde groeifactor of bloedplaatjestransfusie, maar erytrocytengroeifactor is toegestaan ​​volgens de gepubliceerde richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) (beschikbaar op: http://www.asco.org /kwaliteitsrichtlijnen/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), serum glutamine-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (AST) en serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT) (ALAT) < 2,5 x ULN. ASAT en/of ALAT kunnen oplopen tot 5 x ULN als de patiënt levermetastasen heeft
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door: De berekende creatinineklaring moet ≥ 30 ml/minuut zijn (zie Cockcroft-Gault-formule in bijlage 5)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (zie bijlage 4)

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere bestralingstherapie die het hele bekken bedekt

• Vermoedelijke hersenmetastasen, onbehandelde hersenmetastasen of huidige klinische of radiologische progressie van bekende hersenmetastasen of noodzaak van therapie met corticosteroïden voor hersenmetastasen

  • Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze ≥ 3 weken stabiel zijn en zonder steroïden
• Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedures die de orale absorptie of tolerantie van alisertib kunnen verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, voorgeschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie
• Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof.
• Vereiste voor toediening van protonpompremmer, of voor constante toediening van H2-antagonist, of pancreasenzymen. Intermitterend gebruik van antacida of H2-antagonisten is toegestaan ​​zoals beschreven in rubriek 3.4.
• Systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere ernstige infectie.
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen (zie bijlage 3), ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum B-humaan choriongonadotrofine (B-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens screening, binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
• Patiënt heeft binnen 30 dagen voor inschrijving een onderzoeksmiddel ontvangen
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zal belemmeren.
• Andere ernstige acute of chronische medische en/of psychiatrische aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de pancreas of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, ervoor zorgen dat de patiënt niet in aanmerking komt voor deelname aan dit onderzoek.
• gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of een in situ maligniteit, of een kanker in stadium I met een ziektevrije overleving van 5 jaar ( DFS) van ≥ 90% (overlevingspercentages per stadium zijn voor de meeste vormen van kanker beschikbaar op de website van de American Cancer Society).
• Behandeling met klinisch significante enzyminductoren, zoals de enzyminducerende anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, of rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis alisertib en tijdens het onderzoek.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Testen is niet vereist bij afwezigheid van klinische bevindingen of vermoedens. Raadpleeg de WHO-richtlijnen voor richtlijnen bij het definiëren van een actieve infectie voor hepatitis B. (Wereldgezondheidsorganisatie, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Voorafgaande toediening van een op Aurora A-kinase gericht middel, waaronder alisertib
• Behoefte aan voortdurende therapeutische therapie met steroïden. Intermitterend gebruik van steroïden voor de beheersing van misselijkheid en braken is toegestaan. Premedicatie met dexamethason voorafgaand aan toediening van paclitaxel is toegestaan. Topisch gebruik van steroïden is toegestaan. Inhalatiesteroïden zijn toegestaan. Vervangingsdoses hydrocortison tot 15 mg/dag zijn toegestaan.
• Onvermogen orale medicatie in te slikken of onvermogen of onwil om te voldoen aan de toedieningsvereisten met betrekking tot alisertib.
• Toediening van myeloïde groeifactoren of bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Meer dan 1 eerder chemotherapieschema voor gemetastaseerde ziekte

  • Geen limiet op eerdere endocriene therapie
  • Eerdere therapie met rapamycine (mTOR) bij zoogdieren, bijvoorbeeld everolimus, is toegestaan
  • Voorafgaande adjuvante taxaantherapie is toegestaan, op voorwaarde dat het ziektevrije interval vanaf het einde van (neo)adjuvante chemotherapie tot de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte ≥ 1 jaar was
  • Geen voorafgaand taxaan voor gemetastaseerde ziekte
• Perifere neuropathie > graad 1
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor paclitaxel