Studie k porovnání alisertibu s paklitaxelem vs. paklitaxel samotný u metastatického nebo lokálně recidivujícího karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče, a podepsaný zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA ) formulář.

• Žena (≥18 let), která je buď:

  • postmenopauzální minimálně jeden rok před screeningovou návštěvou, popř
  • chirurgicky sterilizované, popř
  • po dobu trvání studie ochotni používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem nebo kondom se spermicidem).

• Metastatický nebo lokálně recidivující karcinom prsu s histologickým potvrzením (buď na primárním nebo metastatickém nádoru) jednoho z následujících:

  • ER+, HER2- invazivní rakovina prsu (jakýkoli stav progesteronového receptoru [PgR])
  • Špatně diferencovaný a/nebo invazivní TNBC 3. stupně, definovaný jako:
  • HER2 negativní stav (na základě naposledy analyzované biopsie) je definován jako imunohistochemický (IHC) stav 0, 1+ nebo 2+ (pokud IHC 2+, je vyžadován negativní FISH test, tj. HER2 fluorescenční hybridizace in situ (FISH) poměr < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 <4,0 signály/buňku); ER-negativní a PR-negativní stav je definován jako ER a PgR <1 % pozitivních jader pomocí IHC
• Měřitelné onemocnění pomocí modifikovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (v1.1) nebo neměřitelné lytické onemocnění pouze kostí (smíšené blastické/lytické onemocnění kostí je povoleno); pokud má pacient onemocnění převládající v kostech bez měřitelného onemocnění, musí být v kostních metastázách přítomna lytická složka, která je viditelná na prostém rentgenovém nebo CT vyšetření, které lze sériově sledovat
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm³, krevní destičky > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dl. Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze krevních destiček do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) (dostupné na: http://www.asco.org /pokyny pro kvalitu/asco-ash-clinical-practice-guideline-update-use-epoetin-and-darbepoetin-adult).
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (AST) a sérová glutamátovo-pyruvikální transamináza (SGPT) (ALT) < 2,5 x ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5x ULN, pokud má pacient známé jaterní metastázy
• Přiměřená funkce ledvin, jak je definována: Vypočtená clearance kreatininu musí být ≥ 30 ml/min (viz vzorec Cockcroft-Gault v příloze 5)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (viz dodatek 4)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radiační terapie pokrývající celou pánev

• Podezření na mozkové metastázy, neléčené mozkové metastázy nebo současná klinická nebo radiologická progrese známých mozkových metastáz nebo požadavek na steroidní terapii mozkových metastáz

  • Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byli stabilní a bez steroidů po dobu ≥ 3 týdnů
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Známé GI onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík.
• Požadavek na podávání inhibitoru protonové pumpy, nebo na konstantní podávání H2 antagonisty, případně pankreatických enzymů. Přerušované používání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno, jak je popsáno v části 3.4.
• Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha 3), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Žena, která je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu sérového B-lidského choriového gonadotropinu (B-hCG) získaným během screeningu do 72 hodin před první dávkou studovaného léku (léků). Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
• Pacient obdržel vyšetřovací agent do 30 dnů před zařazením
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní a/nebo psychiatrické stavy, včetně, ale bez omezení, nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude způsobilý pro zařazení do této studie.
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ malignity nebo rakoviny stadia I s 5letým přežitím bez onemocnění ( DFS) ≥ 90 % (míra přežití podle stádia je k dispozici pro většinu rakovin na webu American Cancer Society).
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou alisertibu a během studie.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C. Při absenci klinických nálezů nebo podezření není testování vyžadováno. Pokyny pro definování aktivní infekce u hepatitidy B naleznete v pokynech WHO. (Světová zdravotnická organizace, Global Alert and Response (GAR), Hepatitida B. http://who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Předchozí podávání činidla cíleného na kinázu Aurora A, včetně alisertibu
• Potřeba pokračující terapeutické terapie steroidy. Intermitentní užívání steroidů pro kontrolu nevolnosti a zvracení je povoleno. Premedikace dexamethasonem před podáním paklitaxelu je povolena. Místní použití steroidů je povoleno. Inhalační steroidy jsou povoleny. Povoleny jsou náhradní dávky hydrokortizonu až do 15 mg/den.
• Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání týkající se alisertibu.
• Podávání myeloidních růstových faktorů nebo transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Více než 1 předchozí režim chemoterapie pro metastatické onemocnění

  • Bez omezení předchozí endokrinní terapie
  • Předchozí terapie savčím cílem rapamycinu (mTOR), např. everolimus, je povolena
  • Předchozí adjuvantní léčba taxany je povolena za předpokladu, že interval bez onemocnění od ukončení (neo)adjuvantní chemoterapie do rozvoje metastatického onemocnění byl ≥ 1 rok
  • Žádný předchozí taxan pro metastatické onemocnění
• Periferní neuropatie > stupeň 1
• Známá těžká hypersenzitivita na paklitaxel