Étude du CLR457 administré par voie orale chez des patients adultes atteints de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage
• Phase I : Patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques, avec une maladie mesurable ou non mesurable telle que déterminée par la version 1.1 RECIST modifiée qui ont progressé malgré le traitement standard ou sont intolérants au traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe, qui ont des tumeurs abritant l'un des éléments suivants : mutation ou amplification confirmée de PIK3CA, perte de fonction de PTEN, mutation de l'EGFR, activation de cMET et/ou surexpression de HER2. Le carcinome de l'endomètre ne sera sélectionné pour aucun statut moléculaire.
• Phase II : Patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques, avec au moins une lésion mesurable telle que déterminée par la version 1.1 RECIST modifiée, qui ont progressé malgré le traitement standard ou qui sont intolérants au traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe, correspondant à l'un des groupes suivants : Groupe 1 : patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif (ER+) muté ou amplifié avec PIK3CA ; Groupe 2 : patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre (non sélectionnées pour un quelconque statut moléculaire) ; Groupe 3 : patientes atteintes de tumeurs solides (à l'exception du cancer du sein mutant/amplifié PIK3CA ER+ et du carcinome de l'endomètre) porteuses d'une mutation ou d'une amplification de PIK3CA/de tout statut PTEN ; Groupe 4 : patientes atteintes de tumeurs solides (à l'exception du carcinome de l'endomètre) présentant une perte de fonction PTEN/PIK3CA de type sauvage ; Groupe 5 : cancer du poumon non à petites cellules hébergeant une activation cMET et/ou une mutation EGFR. Jusqu'à 3 lignes de chimiothérapie autorisées en situation avancée/métastatique.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Disponibilité d'un échantillon représentatif de tissu tumoral inclus dans la paraffine fixée au formol. Si l'échantillon de tumeur archivée n'est pas disponible, un échantillon de tumeur nouvellement obtenu doit être soumis à la place.

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales à moins d'être traitées et neurologiquement stables
• Patient ayant des valeurs de laboratoire hors limites définies comme :

Fonction hépatique et rénale :

• Bilirubine totale sérique ≥ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2,5 x LSN
• Pour les patients présentant une atteinte tumorale du foie AST ou ALT > 5 x LSN
• Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine totale > 2,5 x LSN
• Créatinine sérique > 1,5 x LSN et/ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée < 75 % LLN (limite inférieure de la normale)

Fonction de la moelle osseuse :

• Plaquettes < 100 x 109/L
• Hémoglobine (Hb) < 9 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109/L

Fonction cardiaque :

• Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée telle que l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement (grade NYH ≥2), l'hypertension ou l'arythmie
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %, déterminée par MUGA scan ou ECHO
• QTcF> 480 msec sur ECG de dépistage ou syndrome du QT long congénital

• Infarctus aigu du myocarde (IAM) ou angine de poitrine instable < 3 mois avant l'entrée à l'étude

  • Neuropathie périphérique Grade CTCAE ≥2
  • Antécédents de pancréatite de tout grade
  • Patients atteints de diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline et/ou présentant des signes cliniques ou une glycémie à jeun (FPG) ≥ 140 mg/dL / 7,8 mmol/L
  • Patients recevant un traitement avec des médicaments connus pour être 1) de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 ; 2) Substrat du CYP2C9 à index thérapeutique étroit ; 3) agents allongeant QT; 4) les inhibiteurs de la pompe à protons, sauf si ces médicaments peuvent être interrompus au moins une semaine avant le début du traitement.

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.