Исследование перорального приема CLR457 у взрослых пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга.
• Фаза I: пациенты с распространенными/метастатическими солидными опухолями, с измеримым или неизмеримым заболеванием, как определено модифицированным RECIST версии 1.1, у которых прогрессирование несмотря на стандартную терапию или непереносимость стандартной терапии, или для которых не существует стандартной терапии, у которых есть опухоли, укрывающие одно из следующих: подтвержденная мутация или амплификация PIK3CA, потеря функции PTEN, мутация EGFR, активация cMET и/или гиперэкспрессия HER2. Эндометриальная карцинома не будет выбрана ни по какому молекулярному статусу.
• Фаза II: Пациенты с распространенными/метастатическими солидными опухолями, по крайней мере с одним поддающимся измерению поражением согласно модифицированному RECIST версии 1.1, у которых наблюдается прогрессирование, несмотря на стандартную терапию, или они не переносят стандартную терапию, или для которых не существует стандартной терапии, соответствующие одному из критериев. следующие группы: Группа 1: пациенты с мутантным или амплифицированным ER-положительным (ER+) раком молочной железы PIK3CA; Группа 2: пациентки с карциномой эндометрия (не отобранные по молекулярному статусу); Группа 3: пациенты с солидными опухолями (за исключением мутантного/амплифицированного ER+ рака молочной железы PIK3CA и карциномы эндометрия), несущие мутацию или амплификацию PIK3CA/любой статус PTEN; Группа 4: пациенты с солидными опухолями (за исключением карциномы эндометрия) с потерей функции PTEN/ PIK3CA дикого типа; Группа 5: немелкоклеточный рак легкого с активацией cMET и/или мутацией EGFR. Допускается до 3 линий химиотерапии при запущенных/метастатических заболеваниях.
• Статус производительности ECOG ≤ 2.
• Наличие репрезентативного фиксированного формалином образца опухолевой ткани, залитого парафином. Если архивный образец опухоли недоступен, вместо него необходимо предоставить вновь полученный образец опухоли.

Критерий исключения:

• Метастазы в головной мозг при отсутствии лечения и неврологически стабильной
• Пациент с лабораторными показателями вне допустимого диапазона, определяемыми как:

Функция печени и почек:

• Общий билирубин в сыворотке ≥ 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥ 2,5 х ВГН
• Для пациентов с опухолевым поражением печени АСТ или АЛТ > 5 x ВГН
• У пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин > 2,5 х ВГН
• Креатинин сыворотки > 1,5 x ВГН и/или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина < 75% НГН (нижняя граница нормы)

Функция костного мозга:

• Тромбоциты < 100 x 109/л
• Гемоглобин (Hgb) < 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5 x 109/л

Сердечная функция:

• Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (класс NYH ≥2), гипертония или аритмия
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% по данным сканирования MUGA или ЭХО
• QTcF >480 мс при скрининговой ЭКГ или врожденном синдроме удлиненного интервала QT

• Острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильная стенокардия < 3 месяцев до включения в исследование

  • Периферическая невропатия СТСАЕ ≥2 степени
  • История панкреатита любой степени
  • Пациенты с сахарным диабетом, нуждающиеся в лечении инсулином, и/или с клиническими признаками или с уровнем глюкозы в плазме натощак (ГПН) ≥ 140 мг/дл / 7,8 ммоль/л.
  • Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются 1) сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5; 2) субстрат CYP2C9 с узким терапевтическим индексом; 3) средства, удлиняющие интервал QT; 4) ингибиторы протонной помпы, если эти препараты нельзя отменить по крайней мере за неделю до начала лечения.

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.