Studie zu oral verabreichtem CLR457 bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
• Phase I: Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß modifizierter RECIST-Version 1.1, die trotz Standardtherapie eine Krankheitsprogression aufweisen oder die Standardtherapie nicht vertragen oder für die keine Standardtherapie existiert, die Tumore beherbergen eines der folgenden: bestätigte PIK3CA-Mutation oder -Amplifikation, PTEN-Funktionsverlust, EGFR-Mutation, cMET-Aktivierung und/oder HER2-Überexpression. Endometriumkarzinom wird nicht für irgendeinen molekularen Status ausgewählt.
• Phase II: Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß modifizierter RECIST-Version 1.1, die trotz Standardtherapie einen Krankheitsprogress hatten oder die Standardtherapie nicht vertragen oder für die keine Standardtherapie existiert, die in eine der folgenden passen folgenden Gruppen: Gruppe 1: Patienten mit PIK3CA-mutiertem oder amplifiziertem ER-positivem (ER+) Brustkrebs; Gruppe 2: Patientinnen mit Endometriumkarzinom (kein molekularer Status ausgewählt); Gruppe 3: Patienten mit soliden Tumoren (mit Ausnahme von PIK3CA-mutiertem/amplifiziertem ER+-Brustkrebs und Endometriumkarzinom), die eine PIK3CA-Mutation oder -Amplifikation/jeden PTEN-Status aufweisen; Gruppe 4: Patientinnen mit soliden Tumoren (außer Endometriumkarzinom) mit PTEN-Funktionsverlust/PIK3CA-Wildtyp; Gruppe 5: nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit cMET-Aktivierung und/oder EGFR-Mutation. Bis zu 3 Chemotherapielinien im fortgeschrittenen/metastasierten Setting erlaubt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Verfügbarkeit einer repräsentativen, in Formalin fixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorgewebeprobe. Wenn keine archivierte Tumorprobe verfügbar ist, muss stattdessen eine neu gewonnene Tumorprobe eingereicht werden.

Ausschlusskriterien:

• Hirnmetastasen, sofern sie nicht behandelt und neurologisch stabil sind
• Patient mit Laborwerten außerhalb des Bereichs, definiert als:

Leber- und Nierenfunktion:

• Gesamtbilirubin im Serum ≥ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 2,5 x ULN
• Bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber AST oder ALT > 5 x ULN
• Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin > 2,5 x ULN
• Serum-Kreatinin > 1,5 x ULN und/oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance < 75 % LLN (untere Grenze des Normalwerts)

Funktion des Knochenmarks:

• Blutplättchen < 100 x 109/l
• Hämoglobin (Hgb) < 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L

Herzfunktion:

• Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die eine Behandlung erfordert (NYH-Grad ≥2), Bluthochdruck oder Arrhythmie
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
• QTcF > 480 ms im Screening-EKG oder angeborenes Long-QT-Syndrom

• Akuter Myokardinfarkt (AMI) oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor Studieneintritt

  • Periphere Neuropathie CTCAE-Grad ≥2
  • Geschichte der Pankreatitis jeden Grades
  • Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen und/oder mit klinischen Symptomen oder mit Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≥ 140 mg/dl / 7,8 mmol/l
  • Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie 1) starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind; 2) CYP2C9-Substrat mit geringer therapeutischer Breite; 3) QT-Verlängerungsmittel; 4) Protonenpumpenhemmer, es sei denn, diese Medikamente können mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung abgesetzt werden.

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.