Cetuximab, cisplatine et BYL719 pour le carcinome épidermoïde oropharyngé associé au VPH

Critère d'intégration:

• Carcinome épidermoïde nouvellement diagnostiqué, cytologiquement ou histologiquement confirmé (et ses variantes courantes, y compris le carcinome peu différencié ; le carcinome indifférencié ; le carcinome basaloïde) de l'oropharynx. Les patients doivent avoir une maladie oropharyngée et ganglionnaire résécable, y compris les stades suivants selon la 7e édition de l'American Joint Commission on Cancer Staging :

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Remarque : Les tumeurs T4a éligibles peuvent inclure une invasion musculaire profonde/extrinsèque de la langue et doivent être jugées résécables par TLM ou TORS, selon le chirurgien-investigateur. Les patients atteints de tumeurs T4a avec invasion radiologique claire de la mandibule, du palais dur ou du ptérygoïdien médial ne sont pas éligibles.
• Le carcinome doit être associé au VPH, qui est défini comme positif pour la protéine p16 par immunohistochimie (IHC). La positivité de p16 est définie comme ≥ 70 % des cellules tumorales présentant une coloration cytoplasmique et nucléaire diffuse pour p16 par immunohistochimie dans un laboratoire de pathologie certifié CLIA. Le test p16 est standard dans les institutions participantes et peut être effectué localement.
• Aucun signe de maladie métastatique à distance
• Les patients doivent avoir une tumeur oropharyngée primaire cliniquement mesurable, définie comme mesurant ≥ 1 cm par TDM spiralée, selon RECIST 1.1, et/ou par examen clinique.
• Aucune chimiothérapie systémique antérieure, thérapie ciblée biologique/moléculaire systémique ou radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou.
• Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie pour une tumeur maligne non HNSCC traitée de manière curative, à condition qu'au moins 2 ans se soient écoulés sans signe de récidive.
• Les patients ne doivent pas être traités par rayonnement au-dessus des clavicules.
• Les patientes ayant des antécédents de tumeur maligne non HNSCC traitée curativement doivent être sans maladie depuis au moins 2 ans, à l'exception des cas excisés et guéris : carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus ; cancer de la peau non mélanomateux; T1-2, N0, M0 carcinome thyroïdien différencié réséqué ; cancer superficiel de la vessie; Cancer de la prostate T1a ou T1b comprenant < 5 % de tissu réséqué avec un antigène prostatique spécifique (PSA) normal depuis la résection.
• Âge ≥ 18 ans
• Le patient a signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole
• Le patient a un statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) ≤ 1 que l'investigateur considère comme stable au moment du dépistage

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • RIN ≤ 1,5
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mg/mL telle que calculée par la formule modifiée de Cockraft-Gault :

Clairance de la créatinine calculée = [(140-âge) X (poids corporel réel en kg) X (0,85 si femme)]/(72 X créatinine sérique)

• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN

• Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL ou ≤ 7,8 mmol/L

  • Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Patient avec diabète sucré mal contrôlé, défini comme FPG > 140 mg/dL ou 7,8 mmol/L
• Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception des cas excisés et guéris : carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus ; cancer de la peau non mélanomateux; carcinome thyroïdien différencié T1-2, N0, M0 ; cancer superficiel de la vessie; Cancer de la prostate T1a ou T1b comprenant < 5 % de tissu réséqué avec PSA normal depuis la résection.
• La présence d'une maladie métastatique à distance
• Chimiothérapie systémique antérieure, thérapie moléculaire ciblée ou radiothérapie pour le diagnostic actuel de l'OPSCC
• Antécédents de radiation à la tête et au cou (au-dessus des clavicules)
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.

• Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative ou une fonction cardiaque altérée, telle que :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement (New York Heart Association (NYHA) Grade ≥ 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par acquisition multi-portée (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
  • Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction, par ex. syndrome du QT long congénital, blocage AV de haut grade/complet
  • Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien (CABG), angioplastie coronarienne ou stenting), < 3 mois avant le dépistage
• Intervalle QT ajusté selon Fredericia (QTcF) > 480 msec sur ECG de dépistage

• Patient qui a des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :

  • Infection grave active ou non contrôlée nécessitant des antibiotiques systémiques ou des antifongiques
  • Maladie hépatique telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. ADN du VHB quantifiable et/ou HbsAg positif, ARN du VHC quantifiable)
  • Fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et DLCO 50 % ou moins de la normale et saturation en O2 88 % ou moins au repos à l'air ambiant),
  • Diathèse hémorragique active
• Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs
• Traitement chronique avec de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2
• Perte auditive neurosensorielle de grade ≥ 2
• Patient qui reçoit actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude.
• Patient qui reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants des isoenzymes CYP34A ou CYP2C8. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs modérés et puissants de l'une ou l'autre des enzymes pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants et modérés avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement est autorisé.
• Patient présentant une fonction gastro-intestinale (GI) altérée ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 oral (par ex. maladie ulcéreuse, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patient avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Femme enceinte ou allaitante, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL).

• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 12 semaines après la fin de tous les protocoles de traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal, pendant la période de traitement BYL719 (chimiothérapie d'induction) et pendant 4 semaines après la fin du BYL719.

  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et 12 semaines après la fin de tous les traitements à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
    • Combinaison des méthodes suivantes :
  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
  • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • Remarque : les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car le BYL719 peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux
  • Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.