Cetuximab, Cisplatin og BYL719 til HPV-associeret oropharynx pladecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret, cytologisk eller histologisk bekræftet planocellulært karcinom (og almindelige varianter, herunder dårligt differentieret karcinom; udifferentieret karcinom; basaloid karcinom) i oropharynx. Patienter skal have resektabel orofaryngeal og nodal sygdom, herunder følgende stadier ifølge American Joint Commission on Cancer Staging 7. udgave:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Bemærk: Kvalificerede T4a-tumorer kan omfatte dyb/ydre tungemuskelinvasion og skal vurderes resektable af TLM eller TORS, ifølge kirurgen-forskeren. Patienter med T4a-tumorer med klar radiologisk mandibular, hård gane eller medial pterygoid invasion er ikke kvalificerede.
• Karcinom skal være HPV-associeret, hvilket er defineret som positivt for p16-protein ved immunhistokemi (IHC). p16-positivitet er defineret som ≥70 % af tumorceller, der demonstrerer diffus cytoplasmatisk og nuklear farvning for p16 ved immunhistokemi i et CLIA-certificeret patologilaboratorium. p16-test er standard på deltagende institutioner og kan udføres lokalt.
• Ingen tegn på fjernmetastatisk sygdom
• Patienter skal have en klinisk målbar primær oropharyngeal tumor, defineret som måling ≥ 1 cm ved spiral-CT, pr. RECIST 1.1 og/eller ved klinisk undersøgelse.
• Ingen forudgående systemisk kemoterapi, systemisk biologisk/molekylær målrettet terapi eller strålebehandling for hoved- og halskræft.
• Patienter kan have modtaget kemoterapi eller stråling for en tidligere, kurativt behandlet non-HNSCC malignitet, forudsat at der er gået mindst 2 år uden tegn på tilbagefald.
• Patienter skal være ubehandlet med stråling over kravebenene.
• Patienter med en historie med kurativt behandlet non-HNSCC-malignitet skal være sygdomsfri i mindst 2 år med undtagelse af udskåret og helbredt: karcinom-in-situ af bryst eller livmoderhals; ikke-melanomatøs hudkræft; T1-2, N0, M0 resekteret differentieret thyreoideacarcinom; overfladisk blærekræft; T1a eller T1b prostatacancer omfattende < 5 % af resekeret væv med normalt prostataspecifikt antigen (PSA) siden resektion.
• Alder ≥ 18 år
• Patienten har underskrevet Informed Consent Form (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkrav
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤ 1, som investigator mener er stabil på screeningstidspunktet

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplader ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,5
  • Kreatininclearance ≥ 60 mg/ml beregnet ved den modificerede Cockraft-Gault-formel:

Beregnet kreatininclearance = [(140-alder) X (faktisk kropsvægt i kg) X (0,85 hvis kvinde)]/(72 X serumkreatinin)

• Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL eller ≤ 7,8 mmol/L

  • Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Patient med dårligt kontrolleret diabetes mellitus, defineret som FPG > 140 mg/dL eller 7,8 mmol/L
• Patienten har en anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra udskåret og helbredt: carcinom-in-situ i bryst eller livmoderhals; ikke-melanomatøs hudkræft; T1-2, N0, M0 differentieret thyreoideacarcinom; overfladisk blærekræft; T1a eller T1b prostatacancer omfattende < 5 % af resekeret væv med normal PSA siden resektion.
• Tilstedeværelsen af ​​fjernmetastatisk sygdom
• Forudgående systemisk kemoterapi, molekylært målrettet terapi eller strålebehandling for den aktuelle OPSCC-diagnose
• Historie om stråling til hoved og nakke (over nøglebenene)
• Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.

• Patienten har klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:

  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der kræver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2), venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, højgradig/fuldstændig AV-blokering
  • Akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie bypass graft (CABG), koronar angioplastik eller stenting), < 3 måneder før screening
• QT-interval justeret efter Fredericia (QTcF) > 480 msek på screenings-EKG

• Patient, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  • Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, der kræver systemiske antibiotika eller svampedræbende midler
  • Leversygdomme såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart HBV-DNA og/eller positivt HbsAg, kvantificerbart HCV-RNA)
  • Kendt alvorligt svækket lungefunktion (spirometri og DLCO 50 % eller mindre af normal og O2-mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft),
  • Aktiv blødende diatese
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler
• Kronisk behandling med warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Grad ≥ 2 perifer neuropati
• Grad ≥ 2 sensorineuralt høretab
• Patient, der i øjeblikket modtager medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinsk behandling påbegyndes.
• Patient, som i øjeblikket er i behandling med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzymer CYP34A eller CYP2C8. Patienten skal have seponeret moderate og stærke inducere af begge enzymer i mindst en uge og skal have seponeret stærke og moderate inhibitorer inden behandlingens start. Det er tilladt at skifte til en anden medicin inden behandlingsstart.
• Patient med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f. ulcerøs sygdom, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patient med kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
• Gravid eller ammende kvinde, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).

• Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  • Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 12 uger efter afslutning af al protokolbehandling og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske i perioden med BYL719-behandling (induktionskemoterapi) og i 4 uger efter afslutning af BYL719.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og 12 uger efter afslutning af al undersøgelsesbehandling. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.
    • Kombination af følgende metoder:
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Bemærk: hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da BYL719 kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler
  • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.