Cetuksymab, cisplatyna i BYL719 w leczeniu raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła związanego z HPV

Kryteria przyjęcia:

• Nowo rozpoznany, potwierdzony cytologicznie lub histologicznie rak płaskonabłonkowy (i powszechne warianty, w tym rak słabo zróżnicowany, rak niezróżnicowany, rak podstawnokomórkowy) jamy ustnej i gardła. Pacjenci muszą mieć resekcyjną chorobę jamy ustnej i gardła oraz węzły chłonne, w tym następujące etapy, zgodnie z 7. wydaniem American Joint Commission on Cancer Staging:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Uwaga: Kwalifikujące się guzy T4a mogą obejmować naciekanie głębokiego/zewnętrznego mięśnia języka i muszą zostać ocenione jako nadające się do resekcji za pomocą TLM lub TORS, według chirurga-badacza. Pacjenci z guzami T4a z wyraźnym radiologicznym naciekaniem żuchwy, podniebienia twardego lub skrzydłowego przyśrodkowego nie kwalifikują się.
• Rak musi być związany z HPV, co jest definiowane jako dodatnie dla białka p16 metodą immunohistochemiczną (IHC). Dodatni wynik p16 definiuje się jako ≥70% komórek nowotworowych wykazujących rozproszone barwienie cytoplazmatyczne i jądrowe p16 metodą immunohistochemiczną w laboratorium patologicznym posiadającym certyfikat CLIA. Testy p16 są standardem w uczestniczących instytucjach i mogą być przeprowadzane lokalnie.
• Brak dowodów na obecność przerzutów odległych
• Pacjenci muszą mieć mierzalny klinicznie pierwotny guz jamy ustnej i gardła, zdefiniowany jako mierzący ≥ 1 cm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, zgodnie z RECIST 1.1 i/lub na podstawie badania klinicznego.
• Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej chemioterapii, ogólnoustrojowej terapii ukierunkowanej biologicznie/molekularnie lub radioterapii raka głowy i szyi.
• Pacjenci mogli otrzymać chemioterapię lub radioterapię z powodu wcześniejszego, leczonego wyleczalnie nowotworu innego niż HNSCC, pod warunkiem, że upłynęły co najmniej 2 lata bez oznak nawrotu.
• Pacjenci muszą być nieleczeni promieniowaniem powyżej obojczyków.
• Pacjenci z wyleczonym nowotworem złośliwym innym niż HNSCC w wywiadzie muszą być wolni od choroby przez co najmniej 2 lata, z wyjątkiem usuniętych i wyleczonych: raka in situ piersi lub szyjki macicy; nieczerniakowy rak skóry; T1-2, N0, M0 wycięty zróżnicowany rak tarczycy; powierzchowny rak pęcherza moczowego; Rak gruczołu krokowego T1a lub T1b obejmujący < 5% wyciętej tkanki z prawidłowym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego (PSA) od resekcji.
• Wiek ≥ 18 lat
• Pacjent podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu
• Pacjent ma status sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1, który zdaniem badacza jest stabilny w czasie badania przesiewowego

• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 mg/ml obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockrafta-Gaulta:

Obliczony klirens kreatyniny = [(140-wiek) X (rzeczywista masa ciała w kg) X (0,85 dla kobiet)]/(72 x kreatynina w surowicy)

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN

• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 140 mg/dl lub ≤ 7,8 mmol/l

  • Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ze źle kontrolowaną cukrzycą, definiowaną jako FPG > 140 mg/dl lub 7,8 mmol/l
• Pacjent ma historię innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem usuniętych i wyleczonych: raka in situ piersi lub szyjki macicy; nieczerniakowy rak skóry; T1-2, N0, M0 zróżnicowany rak tarczycy; powierzchowny rak pęcherza moczowego; Rak gruczołu krokowego T1a lub T1b obejmujący < 5% wyciętej tkanki z prawidłowym PSA od resekcji.
• Obecność odległych przerzutów
• Wcześniejsza chemioterapia ogólnoustrojowa, terapia ukierunkowana molekularnie lub radioterapia dla aktualnej diagnozy OPSCC
• Historia naświetlania głowy i szyi (powyżej obojczyków)
• Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury.

• Pacjent ma klinicznie istotną chorobę serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według New York Heart Association, NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia, np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, blok AV wysokiego stopnia/całkowity
  • Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie), < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
• Odstęp QT skorygowany według Fredericii (QTcF) > 480 ms w przesiewowym EKG

• Pacjent z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

  • Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych
  • Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny HBV-DNA i/lub dodatni HbsAg, oznaczalny HCV-RNA)
  • Znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc (spirometria i DLCO 50% lub mniej normy i wysycenie O2 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym),
  • Aktywna skaza krwotoczna
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi
• Przewlekłe leczenie warfaryną lub innym antykoagulantem pochodzącym z kumaryny w celach leczniczych, profilaktycznych lub innych. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2
• Odbiorczy ubytek słuchu stopnia ≥ 2
• Pacjent, który obecnie otrzymuje lek, ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes (TdP), którego leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjent, który jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP34A lub CYP2C8. Pacjent musi odstawić umiarkowane i silne induktory któregokolwiek z enzymów na co najmniej jeden tydzień oraz musi odstawić silne i umiarkowane inhibitory przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent ze znanym dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml).

• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

  • Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas współżycia podczas przyjmowania leku oraz przez 12 tygodni po zakończeniu wszystkich protokołów leczenia i nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii w celu zapobieżenia przedostaniu się leku przez płyn nasienny, w okresie leczenia BYL719 (chemioterapia indukcyjna) oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu BYL719.

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie dawkowania i 12 tygodni po zakończeniu całego badanego leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja partnera płci męskiej (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.
    • Połączenie następujących metod:
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Uwaga: hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone, ponieważ BYL719 może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
  • Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez).