Cetuximab, cisplatino e BYL719 per il carcinoma a cellule squamose orofaringee associato all'HPV

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule squamose di nuova diagnosi, confermato citologicamente o istologicamente (e varianti comuni, tra cui carcinoma scarsamente differenziato; carcinoma indifferenziato; carcinoma basaloide) dell'orofaringe. I pazienti devono avere malattia orofaringea e linfonodale resecabile, comprese le seguenti fasi secondo l'American Joint Commission on Cancer Staging 7a edizione:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Nota: i tumori T4a ammissibili possono includere l'invasione del muscolo della lingua profonda/estrinseca e devono essere giudicati resecabili da TLM o TORS, secondo il chirurgo-ricercatore. I pazienti con tumori T4a con chiara invasione radiologica della mandibola, del palato duro o dello pterigoideo mediale non sono ammissibili.
• Il carcinoma deve essere associato all'HPV, che è definito come positivo per la proteina p16 dall'immunoistochimica (IHC). La positività di p16 è definita come ≥70% delle cellule tumorali che dimostrano una colorazione citoplasmatica e nucleare diffusa per p16 mediante immunoistochimica in un laboratorio di patologia certificato CLIA. Il test p16 è standard presso le istituzioni partecipanti e può essere condotto localmente.
• Nessuna evidenza di malattia metastatica a distanza
• I pazienti devono avere un tumore orofaringeo primario clinicamente misurabile, definito come misura ≥ 1 cm mediante TC spirale, secondo RECIST 1.1 e/o mediante esame clinico.
• Nessuna precedente chemioterapia sistemica, terapia sistemica biologica/molecolare mirata o radioterapia per il cancro della testa e del collo.
• I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia o radiazioni per un precedente tumore maligno non HNSCC trattato in modo curativo, a condizione che siano trascorsi almeno 2 anni senza evidenza di recidiva.
• I pazienti non devono essere trattati con radiazioni sopra le clavicole.
• I pazienti con una storia di tumore maligno non HNSCC trattato in modo curativo devono essere liberi da malattia da almeno 2 anni ad eccezione di carcinoma in situ della mammella o della cervice; cancro della pelle non melanomatoso; Carcinoma tiroideo differenziato resecato T1-2, N0, M0; carcinoma superficiale della vescica; Carcinoma prostatico T1a o T1b comprendente < 5% di tessuto resecato con normale antigene prostatico specifico (PSA) dopo la resezione.
• Età ≥ 18 anni
• Il paziente ha firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo
• Il paziente ha un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1 che lo sperimentatore ritiene stabile al momento dello screening

• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • EUR ≤ 1,5
  • Clearance della creatinina ≥ 60 mg/mL come calcolato dalla formula modificata di Cockraft-Gault:

Clearance della creatinina calcolata = [(140 anni) X (peso corporeo effettivo in kg) X (0,85 se femmina)]/(72 X creatinina sierica)

• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL o ≤ 7,8 mmol/L

  • Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Paziente con diabete mellito scarsamente controllato, definito come FPG > 140 mg/dL o 7,8 mmol/L
• - Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di asportato e curato: carcinoma in situ della mammella o della cervice; cancro della pelle non melanomatoso; Carcinoma tiroideo differenziato T1-2, N0, M0; carcinoma superficiale della vescica; Cancro alla prostata T1a o T1b comprendente < 5% del tessuto resecato con PSA normale dopo la resezione.
• La presenza di malattia metastatica a distanza
• - Precedente chemioterapia sistemica, terapia a bersaglio molecolare o radioterapia per l'attuale diagnosi di OPSCC
• Storia di radiazioni alla testa e al collo (sopra le clavicole)
• Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.

• Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa o una funzione cardiaca compromessa, come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento (Grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA)), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione multi-gate di acquisizione (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome del QT lungo congenita, blocco AV di alto grado/completo
  • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico (CABG), angioplastica coronarica o stent), < 3 mesi prima dello screening
• Intervallo QT regolato secondo Fredericia (QTcF) > 480 msec all'ECG di screening

• Paziente che presenta condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  • Infezione grave attiva o incontrollata che richiede antibiotici sistemici o antimicotici
  • Malattie epatiche come cirrosi, malattie epatiche scompensate ed epatite cronica (es. HBV-DNA quantificabile e/o HbsAg positivo, HCV-RNA quantificabile)
  • Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO 50% o meno del normale e saturazione O2 88% o meno a riposo in aria ambiente),
  • Diatesi emorragica attiva
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
• Trattamento cronico con warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Neuropatia periferica di grado ≥ 2
• Ipoacusia neurosensoriale di grado ≥ 2
• - Paziente che sta attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Paziente che è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti degli isoenzimi CYP34A o CYP2C8. Il paziente deve aver interrotto gli induttori moderati e forti di entrambi gli enzimi per almeno una settimana e deve aver interrotto gli inibitori forti e moderati prima dell'inizio del trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia ulcerosa, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Paziente con sierologia nota positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Donna incinta o che allatta, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL).

• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

  • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 12 settimane dopo il completamento di tutto il trattamento del protocollo e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale, durante il periodo del trattamento BYL719 (chemioterapia di induzione) e per 4 settimane dopo il completamento di BYL719.

  • Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e 12 settimane dopo il completamento di tutto il trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
    • Combinazione dei seguenti metodi:
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto BYL719 può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali
  • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.