Цетуксимаб, цисплатин и BYL719 для лечения ВПЧ-ассоциированного орофарингеального плоскоклеточного рака

Критерии включения:

• Впервые диагностированная, цитологически или гистологически подтвержденная плоскоклеточная карцинома (и распространенные варианты, включая низкодифференцированную карциному, недифференцированную карциному, базалоидную карциному) ротоглотки. Пациенты должны иметь операбельное заболевание ротоглотки и узлов, включая следующие стадии в соответствии с 7-м изданием Американской объединенной комиссии по определению стадии рака:

  • Т1Н1-3
  • Т2Н1-3
  • Т3Н0-3
  • Т4аН0-3. Примечание. Подходящие опухоли T4a могут включать инвазию в глубокую/внешнюю мышцу языка и должны быть признаны операбельными с помощью TLM или TORS, по мнению хирурга-исследователя. Пациенты с опухолями T4a с четкой рентгенологической инвазией нижней челюсти, твердого неба или медиальной крыловидной кости не подходят.
• Карцинома должна быть ассоциированной с ВПЧ, которая определяется как положительная по белку р16 с помощью иммуногистохимии (ИГХ). Положительность p16 определяется как ≥70% опухолевых клеток, демонстрирующих диффузное цитоплазматическое и ядерное окрашивание на p16 с помощью иммуногистохимии в лаборатории патологии, сертифицированной CLIA. Тестирование p16 является стандартным в участвующих учреждениях и может проводиться на месте.
• Нет признаков отдаленного метастатического заболевания
• Пациенты должны иметь клинически измеримую первичную опухоль ротоглотки, определяемую как размер ≥ 1 см по данным спиральной КТ, согласно RECIST 1.1 и/или по данным клинического обследования.
• Отсутствие предшествующей системной химиотерапии, системной биологической/молекулярной таргетной терапии или лучевой терапии рака головы и шеи.
• Пациенты могут получать химиотерапию или лучевую терапию по поводу предшествующего радикально вылеченного злокачественного новообразования, не связанного с ПРГШ, при условии, что прошло не менее 2 лет без признаков рецидива.
• Пациенты не должны получать лучевую терапию над ключицами.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями, не относящимися к HNSCC, в анамнезе должны быть свободны от заболевания в течение как минимум 2 лет, за исключением иссеченных и вылеченных: карциномы in situ молочной железы или шейки матки; немеланоматозный рак кожи; T1-2, N0, M0 резецированный дифференцированный рак щитовидной железы; поверхностный рак мочевого пузыря; Рак предстательной железы T1a или T1b, включающий < 5% резецированной ткани с нормальным специфическим антигеном простаты (PSA) после резекции.
• Возраст ≥ 18 лет
• Пациент подписал форму информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤ 1, который, по мнению исследователя, является стабильным на момент скрининга.

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО ≤ 1,5
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мг/мл, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрафта-Голта:

Расчетный клиренс креатинина = [(140 лет) X (фактическая масса тела в кг) X (0,85 для женщин)]/(72 X сывороточный креатинин)

• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН

• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 140 мг/дл или ≤ 7,8 ммоль/л

  • Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Пациент с плохо контролируемым сахарным диабетом, определяемым как ГПН > 140 мг/дл или 7,8 ммоль/л.
• У пациента в анамнезе было другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением иссеченных и вылеченных: карциномы in situ молочной железы или шейки матки; немеланоматозный рак кожи; Т1-2, N0, М0 дифференцированный рак щитовидной железы; поверхностный рак мочевого пузыря; Рак предстательной железы T1a или T1b, включающий <5% резецированной ткани с нормальным уровнем ПСА после резекции.
• Наличие отдаленных метастазов
• Предыдущая системная химиотерапия, молекулярно-таргетная терапия или лучевая терапия для текущего диагноза OPSCC.
• История облучения головы и шеи (выше ключиц)
• Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.

• У пациента имеется клинически значимое заболевание сердца или нарушение сердечной функции, например:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (Степень ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • История или текущие данные о клинически значимых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии и/или нарушении проводимости, например. врожденный синдром удлиненного интервала QT, выраженная/полная АВ-блокада
  • Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование (АКШ), коронарную ангиопластику или стентирование) менее чем за 3 месяца до скрининга
• Интервал QT, скорректированный по Фредериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой ЭКГ

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

  • Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, требующая системных антибиотиков или противогрибковых препаратов.
  • Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и хронический гепатит (т.е. поддающаяся количественному определению ДНК ВГВ и/или положительный HbsAg, поддающаяся количественному определению РНК ВГС)
  • Известные тяжелые нарушения функции легких (спирометрия и DLCO 50% или менее от нормы и сатурация O2 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе),
  • Активный геморрагический диатез
• Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами
• Длительное лечение варфарином или другим антикоагулянтом, производным кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Периферическая невропатия ≥ 2 степени
• Нейросенсорная тугоухость ≥ 2 степени
• Пациент, который в настоящее время получает лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования Torsades de Pointes (TdP), и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством.
• Пациент, который в настоящее время получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP34A или CYP2C8. Пациент должен прекратить прием умеренных и сильных индукторов любого фермента в течение по крайней мере одной недели и должен прекратить прием сильных и умеренных ингибиторов до начала лечения. Допускается переход на другой препарат до начала лечения.
• Пациент с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Пациент с известной положительной серологией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Беременная или кормящая женщина, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл).

• Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

  • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 12 недель после завершения всего лечения по протоколу и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость в период лечения BYL719 (индукционная химиотерапия) и в течение 4 недель после завершения BYL719.

  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и через 12 недель после завершения всего исследуемого лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    • Комбинация следующих методов:
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Примечание: методы гормональной контрацепции (например, перорально, инъекционно и имплантировано) не допускаются, поскольку BYL719 может снизить эффективность гормональных контрацептивов.
  • Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.