Cetuximab, Cisplatin og BYL719 for HPV-assosiert orofarynx plateepitelkarsinom

Inklusjonskriterier:

• Nydiagnostisert, cytologisk eller histologisk bekreftet plateepitelkarsinom (og vanlige varianter, inkludert dårlig differensiert karsinom; udifferensiert karsinom; basaloid karsinom) i orofarynx. Pasienter må ha resektabel orofaryngeal og nodal sykdom, inkludert følgende stadier i henhold til American Joint Commission on Cancer Staging 7. utgave:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Merk: Kvalifiserte T4a-svulster kan inkludere dyp/ekstrinsisk tungemuskelinvasjon og må bedømmes resektable av TLM eller TORS, ifølge kirurgen-etterforskeren. Pasienter med T4a-svulster med klar radiologisk underkjeve, hard gane eller medial pterygoid invasjon er ikke kvalifisert.
• Karsinom må være HPV-assosiert, som er definert som positivt for p16-protein ved immunhistokjemi (IHC). p16-positivitet er definert som ≥70 % av tumorceller som viser diffus cytoplasmatisk og nukleær farging for p16 ved immunhistokjemi i et CLIA-sertifisert patologilaboratorium. p16-testing er standard ved deltakende institusjoner og kan utføres lokalt.
• Ingen tegn på fjernmetastatisk sykdom
• Pasienter må ha en klinisk målbar primær orofaryngeal tumor, definert som måling ≥ 1 cm ved spiral-CT, per RECIST 1.1, og/eller ved klinisk undersøkelse.
• Ingen tidligere systemisk kjemoterapi, systemisk biologisk/molekylær målrettet terapi eller strålebehandling for hode- og nakkekreft.
• Pasienter kan ha mottatt kjemoterapi eller stråling for en tidligere, kurativt behandlet ikke-HNSCC malignitet, forutsatt at det har gått minst 2 år uten tegn på tilbakefall.
• Pasienter må være ubehandlet med stråling over kragebenene.
• Pasienter med en historie med kurativt behandlet malignitet som ikke er HNSCC, må være sykdomsfrie i minst 2 år med unntak av utskåret og kurert: karsinom-in-situ av bryst eller livmorhals; ikke-melanomatøs hudkreft; T1-2, N0, M0 reseksjonert differensiert skjoldbruskkarsinom; overfladisk blærekreft; T1a eller T1b prostatakreft som omfatter < 5 % av reseksjonert vev med normalt prostataspesifikt antigen (PSA) siden reseksjon.
• Alder ≥ 18 år
• Pasienten har signert skjemaet for informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene
• Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤ 1 som etterforskeren mener er stabil på tidspunktet for screening

• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,5
  • Kreatininclearance ≥ 60 mg/ml beregnet med den modifiserte Cockraft-Gault-formelen:

Beregnet kreatininclearance = [(140-alder) X (faktisk kroppsvekt i kg) X (0,85 hvis kvinne)]/(72 X serumkreatinin)

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL eller ≤ 7,8 mmol/L

  • Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin

Ekskluderingskriterier:

• Pasient med dårlig kontrollert diabetes mellitus, definert som FPG > 140 mg/dL eller 7,8 mmol/L
• Pasienten har en historie med en annen malignitet innen 2 år før start av studiebehandling, bortsett fra utskåret og kurert: karsinom-in-situ av bryst eller livmorhals; ikke-melanomatøs hudkreft; T1-2, N0, M0 differensiert skjoldbruskkarsinom; overfladisk blærekreft; T1a eller T1b prostatakreft som omfatter < 5 % av reseksjonert vev med normal PSA siden reseksjon.
• Tilstedeværelsen av fjern metastatisk sykdom
• Tidligere systemisk kjemoterapi, molekylært målrettet terapi eller strålebehandling for gjeldende OPSCC-diagnose
• Historie med stråling til hodet og nakken (over kragebenene)
• Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.

• Pasienten har klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, slik som:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling (New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, høygradig/fullstendig AV-blokkering
  • Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastikk eller stenting), < 3 måneder før screening
• QT-intervall justert i henhold til Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG

• Pasient som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som:

  • Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon som krever systemiske antibiotika eller soppdrepende midler
  • Leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart HBV-DNA og/eller positivt HbsAg, kvantifiserbart HCV-RNA)
  • Kjent alvorlig svekket lungefunksjon (spirometri og DLCO 50 % eller mindre av normal og O2-metning 88 % eller mindre i hvile på romluft),
  • Aktiv blødningsdiatese
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immundempende midler
• Kronisk behandling med warfarin eller annen kumarinavledet antikoagulant, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Grad ≥ 2 perifer nevropati
• Grad ≥ 2 sensorineuralt hørselstap
• Pasienter som for øyeblikket får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentell behandling.
• Pasient som for tiden mottar behandling med legemidler kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzymene CYP34A eller CYP2C8. Pasienten må ha seponert moderate og sterke induktorer av begge enzymene i minst én uke og må ha seponert sterke og moderate inhibitorer før behandlingsstart. Bytte til en annen medisin før behandlingsstart er tillatt.
• Pasient med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ulcerøs sykdom, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasient med kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
• Gravid eller ammende kvinne, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapsavbrudd, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).

• Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen:

  • Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 12 uker etter fullført all protokollbehandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for å brukes også av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske, under perioden med BYL719-behandling (induksjonskjemoterapi) og i 4 uker etter fullføring av BYL719.

  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og 12 uker etter fullført all studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.
    • Kombinasjon av følgende metoder:
  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Merk: hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert og implantert) er ikke tillatt da BYL719 kan redusere effektiviteten av hormonelle prevensjonsmidler
  • Merk: Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden.