Cetuximab, cisplatine en BYL719 voor HPV-geassocieerd orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerd, cytologisch of histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom (en veel voorkomende varianten, waaronder slecht gedifferentieerd carcinoom; ongedifferentieerd carcinoom; basaloïde carcinoom) van de orofarynx. Patiënten moeten reseceerbare orofaryngeale en nodale ziekte hebben, inclusief de volgende stadia volgens de American Joint Commission on Cancer Staging 7th edition:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Opmerking: in aanmerking komende T4a-tumoren kunnen diepe/extrinsieke tongspierinvasie omvatten en moeten volgens de chirurg-onderzoeker worden beoordeeld als reseceerbaar door TLM of TORS. Patiënten met T4a-tumoren met duidelijke radiologische mandibulaire, harde gehemelte of mediale pterygoid-invasie komen niet in aanmerking.
• Carcinoom moet HPV-geassocieerd zijn, wat door immunohistochemie (IHC) wordt gedefinieerd als positief voor p16-eiwit. p16-positiviteit wordt gedefinieerd als ≥70% van de tumorcellen die diffuse cytoplasmatische en nucleaire kleuring voor p16 vertonen door immunohistochemie in een CLIA-gecertificeerd pathologielaboratorium. p16-testen zijn standaard bij deelnemende instellingen en kunnen lokaal worden uitgevoerd.
• Geen bewijs van metastatische ziekte op afstand
• Patiënten moeten een klinisch meetbare primaire orofaryngeale tumor hebben, gedefinieerd als ≥ 1 cm met spiraal-CT, volgens RECIST 1.1, en/of door klinisch onderzoek.
• Geen voorafgaande systemische chemotherapie, systemische biologische/moleculaire gerichte therapie of bestraling voor hoofd-halskanker.
• Patiënten kunnen chemotherapie of bestraling hebben gekregen voor een eerdere, curatief behandelde niet-HNSCC maligniteit, op voorwaarde dat er ten minste 2 jaar zijn verstreken zonder bewijs van recidief.
• Patiënten moeten onbehandeld blijven met bestraling boven de sleutelbeenderen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van curatief behandelde niet-HNSCC maligniteit moeten gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij zijn, behalve bij uitgesneden en genezen: carcinoma-in-situ van borst of cervix; niet-melanomateuze huidkanker; T1-2, N0, M0 gereseceerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom; oppervlakkige blaaskanker; T1a- of T1b-prostaatkanker bestaande uit < 5% gereseceerd weefsel met normaal prostaatspecifiek antigeen (PSA) sinds resectie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Patiënt heeft het Informed Consent Form (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤ 1 die volgens de onderzoeker stabiel is op het moment van screening

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Creatinineklaring ≥ 60 mg/ml zoals berekend met de aangepaste formule van Cockraft-Gault:

Berekende creatinineklaring = [(140-leeftijd) X (werkelijk lichaamsgewicht in kg) X (0,85 indien vrouwelijk)]/(72 X serumcreatinine)

• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dl of ≤ 7,8 mmol/l

  • Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt met slecht gecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als FPG > 140 mg/dl of 7,8 mmol/l
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling, behalve bij uitgesneden en genezen: carcinoma-in-situ van borst of cervix; niet-melanomateuze huidkanker; T1-2, N0, M0 gedifferentieerd schildkliercarcinoom; oppervlakkige blaaskanker; T1a- of T1b-prostaatkanker bestaande uit < 5% gereseceerd weefsel met normale PSA sinds resectie.
• De aanwezigheid van metastatische ziekte op afstand
• Eerdere systemische chemotherapie, moleculair gerichte therapie of bestralingstherapie voor de huidige OPSCC-diagnose
• Geschiedenis van straling naar het hoofd en de nek (boven de sleutelbeenderen)
• Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.

• Patiënt heeft een klinisch significante hartaandoening of verminderde hartfunctie, zoals:

  • Congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association (NYHA) Graad ≥ 2), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO)
  • Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, b.v. congenitaal lang QT-syndroom, hoogwaardige/volledige AV-blokkade
  • Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), coronaire angioplastiek of stenting), < 3 maanden voorafgaand aan de screening
• QT-interval aangepast volgens Fredericia (QTcF) > 480 msec op screening-ECG

• Patiënt met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

  • Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie die systemische antibiotica of antischimmelmiddelen vereist
  • Leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar HBV-DNA en/of positief HbsAg, kwantificeerbaar HCV-RNA)
  • Bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en O2-verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht),
  • Actieve bloedingsdiathese
• Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva
• Chronische behandeling met warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, al dan niet voor behandeling, profylaxe. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Graad ≥ 2 perifere neuropathie
• Graad ≥ 2 perceptief gehoorverlies
• Patiënt die momenteel medicatie krijgt met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.
• Patiënt die momenteel wordt behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzymen CYP34A of CYP2C8. De patiënt moet gedurende ten minste één week matige en sterke inductoren van een van beide enzymen hebben gestaakt en sterke en matige remmers moeten hebben gestaakt voor aanvang van de behandeling. Overstappen op een ander medicijn voor aanvang van de behandeling is toegestaan.
• Patiënt met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. ulceratieve ziekte, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënt met bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Zwangere of zogende vrouw, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).

• Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze drugs gebruiken en gedurende 12 weken na voltooiing van alle protocolbehandelingen en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen, tijdens de periode van BYL719-behandeling (inductiechemotherapie) en gedurende 4 weken na voltooiing van BYL719.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en 12 weken na voltooiing van alle onderzoeksbehandelingen. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.
    • Combinatie van de volgende methoden:
  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Let op: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat BYL719 de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verminderen
  • Opmerking: Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.