Cetuximab, Cisplatin und BYL719 für HPV-assoziiertes oropharyngeales Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostiziertes, zytologisch oder histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (und häufige Varianten, einschließlich schlecht differenziertes Karzinom; undifferenziertes Karzinom; basaloides Karzinom) des Oropharynx. Die Patienten müssen eine resektable oropharyngeale und nodale Erkrankung haben, einschließlich der folgenden Stadien gemäß der American Joint Commission on Cancer Staging, 7. Ausgabe:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Hinweis: In Frage kommende T4a-Tumoren können eine tiefe/extrinsische Zungenmuskelinvasion beinhalten und müssen laut Chirurg/Untersucher durch TLM oder TORS als resezierbar beurteilt werden. Patienten mit T4a-Tumoren mit klarer radiologischer Invasion des Unterkiefers, des harten Gaumens oder des medialen Pterygoids sind nicht förderfähig.
• Das Karzinom muss HPV-assoziiert sein, was durch Immunhistochemie (IHC) als positiv für das p16-Protein definiert ist. p16-Positivität ist definiert als ≥70 % der Tumorzellen, die eine diffuse zytoplasmatische und nukleäre Färbung für p16 durch Immunhistochemie in einem CLIA-zertifizierten Pathologielabor zeigen. p16-Tests sind Standard bei teilnehmenden Institutionen und können vor Ort durchgeführt werden.
• Kein Hinweis auf Fernmetastasen
• Die Patienten müssen einen klinisch messbaren primären oropharyngealen Tumor haben, definiert als ≥ 1 cm durch Spiral-CT gemäß RECIST 1.1 und/oder durch klinische Untersuchung.
• Keine vorherige systemische Chemotherapie, systemische biologische/molekulare zielgerichtete Therapie oder Strahlenbehandlung bei Kopf-Hals-Tumoren.
• Die Patienten haben möglicherweise eine Chemotherapie oder Bestrahlung für eine frühere, kurativ behandelte nicht-HNSCC-Malignität erhalten, vorausgesetzt, dass mindestens 2 Jahre ohne Anzeichen eines Wiederauftretens vergangen sind.
• Die Patienten dürfen oberhalb der Schlüsselbeine nicht bestrahlt werden.
• Patienten mit kurativ behandelter nicht-HNSCC-Malignität in der Anamnese müssen seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sein, mit Ausnahme von exzidierten und geheilten: Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses; nicht-melanomatöser Hautkrebs; T1-2, N0, M0 reseziertes differenziertes Schilddrüsenkarzinom; oberflächlicher Blasenkrebs; T1a- oder T1b-Prostatakrebs, der < 5 % des resezierten Gewebes mit normalem prostataspezifischem Antigen (PSA) seit der Resektion umfasst.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Der Patient hat die Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen
• Der Patient hat einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤ 1, den der Prüfarzt zum Zeitpunkt des Screenings für stabil hält

• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 mg/ml, berechnet nach der modifizierten Cockraft-Gault-Formel:

Berechnete Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) X (tatsächliches Körpergewicht in kg) X (0,85 bei Frauen)]/(72 X Serum-Kreatinin)

• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN

• Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL oder ≤ 7,8 mmol/L

  • Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Patient mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, definiert als FPG > 140 mg/dl oder 7,8 mmol/l
• Der Patient hat innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung eine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Exzision und Heilung: Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses; nicht-melanomatöser Hautkrebs; T1-2, N0, M0 differenziertes Schilddrüsenkarzinom; oberflächlicher Blasenkrebs; T1a- oder T1b-Prostatakrebs, der < 5 % des resezierten Gewebes mit normalem PSA seit der Resektion umfasst.
• Das Vorhandensein von Fernmetastasen
• Vorherige systemische Chemotherapie, molekular zielgerichtete Therapie oder Strahlentherapie für die aktuelle OPSCC-Diagnose
• Anamnese der Bestrahlung von Kopf und Hals (oberhalb der Schlüsselbeine)
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.

• Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung oder eine eingeschränkte Herzfunktion, wie z. B.:

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen, z. angeborenes Long-QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening
• QT-Intervall angepasst nach Fredericia (QTcF) > 480 ms im Screening-EKG

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  • Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, die systemische Antibiotika oder Antimykotika erfordert
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare HBV-DNA und/oder positives HbsAg, quantifizierbare HCV-RNA)
  • Bekannte stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft),
  • Aktive Blutungsdiathese
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva
• Chronische Behandlung mit Warfarin oder einem anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Periphere Neuropathie Grad ≥ 2
• Schallempfindungsschwerhörigkeit Grad ≥ 2
• Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Induktion von Torsades de Pointes (TdP) erhalten und deren Behandlung vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren der Isoenzyme CYP34A oder CYP2C8 sind. Der Patient muss mindestens eine Woche lang mittelstarke und starke Induktoren beider Enzyme abgesetzt haben und muss vor Beginn der Behandlung starke und mittelstarke Inhibitoren abgesetzt haben. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament vor Behandlungsbeginn ist erlaubt.
• Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BYL719 (z. Ulkuskrankheit, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patient mit bekannter positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Schwangere oder stillende Frau, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml).

• Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

  • Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für 12 Wochen nach Abschluss aller Protokollbehandlungen beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen. Während der Behandlung mit BYL719 (Induktions-Chemotherapie) und für 4 Wochen nach Abschluss von BYL719 muss auch von vasektomierten Männern ein Kondom verwendet werden, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und 12 Wochen nach Abschluss der gesamten Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.
    • Kombination folgender Methoden:
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert und implantiert) sind nicht erlaubt, da BYL719 die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann
  • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten.