Cetuximab, cisplatino y BYL719 para el carcinoma de células escamosas de orofaringe asociado al VPH

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células escamosas recién diagnosticado, confirmado citológica o histológicamente (y variantes comunes, incluido el carcinoma pobremente diferenciado, carcinoma indiferenciado, carcinoma basaloide) de la orofaringe. Los pacientes deben tener enfermedad orofaríngea y ganglionar resecable, incluidos los siguientes estadios según la 7.ª edición de la American Joint Commission on Cancer Staging:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Nota: Los tumores T4a elegibles pueden incluir una invasión profunda/extrínseca del músculo de la lengua y deben considerarse resecables mediante TLM o TORS, según el cirujano investigador. Los pacientes con tumores T4a con invasión mandibular radiológica clara, paladar duro o pterigoideo medial no son elegibles.
• El carcinoma debe estar asociado al VPH, que se define como positivo para la proteína p16 por inmunohistoquímica (IHC). La positividad para p16 se define como ≥70 % de las células tumorales que demuestran una tinción nuclear y citoplásmica difusa para p16 mediante inmunohistoquímica en un laboratorio de patología certificado por CLIA. La prueba de p16 es estándar en las instituciones participantes y puede realizarse localmente.
• Sin evidencia de enfermedad metastásica a distancia
• Los pacientes deben tener un tumor orofaríngeo primario clínicamente medible, definido como ≥ 1 cm por TC espiral, según RECIST 1.1, y/o por examen clínico.
• Sin quimioterapia sistémica previa, terapia dirigida biológica/molecular sistémica o radioterapia para el cáncer de cabeza y cuello.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia o radiación por una neoplasia maligna no HNSCC tratada de forma curativa anterior, siempre que hayan transcurrido al menos 2 años sin evidencia de recurrencia.
• Los pacientes no deben ser tratados con radiación por encima de las clavículas.
• Los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna no HNSCC tratada de forma curativa deben estar libres de enfermedad durante al menos 2 años, excepto por extirpación y curación: carcinoma in situ de mama o cuello uterino; cáncer de piel no melanomatoso; T1-2, N0, M0 carcinoma diferenciado de tiroides resecado; cáncer de vejiga superficial; Cáncer de próstata T1a o T1b que comprende < 5 % del tejido resecado con antígeno prostático específico (PSA) normal desde la resección.
• Edad ≥ 18 años
• El paciente ha firmado el Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) ≤ 1 que el investigador cree que es estable en el momento de la selección

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RIN ≤ 1,5
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 mg/ml calculado mediante la fórmula de Cockraft-Gault modificada:

Depuración de creatinina calculada = [(140 años) X (peso corporal real en kg) X (0,85 si es mujer)]/(72 X creatinina sérica)

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN

• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL o ≤ 7,8 mmol/L

  • El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Paciente con diabetes mellitus mal controlada, definida como GPA > 140 mg/dL o 7,8 mmol/L
• El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto por extirpación y curación: carcinoma in situ de mama o cuello uterino; cáncer de piel no melanomatoso; Carcinoma tiroideo diferenciado T1-2, N0, M0; cáncer de vejiga superficial; Cáncer de próstata T1a o T1b que comprende < 5 % del tejido resecado con PSA normal desde la resección.
• La presencia de enfermedad metastásica a distancia.
• Quimioterapia sistémica previa, terapia dirigida molecularmente o radioterapia para el diagnóstico actual de OPSCC
• Antecedentes de radiación en la cabeza y el cuello (por encima de las clavículas)
• Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa o una función cardíaca alterada, como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalías de la conducción, p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo/de alto grado
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección
• Intervalo QT ajustado según Fredericia (QTcF) > 480 mseg en ECG de cribado

• Paciente que tiene alguna condición médica severa y/o no controlada como:

  • Infección grave activa o no controlada que requiere antibióticos sistémicos o antifúngicos
  • Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, ADN-VHB cuantificable y/o HbsAg positivo, ARN-VHC cuantificable)
  • Función pulmonar severamente deteriorada conocida (espirometría y DLCO 50% o menos de lo normal y saturación de O2 88% o menos en reposo con aire ambiente),
  • Diátesis hemorrágica activa
• Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores
• Tratamiento crónico con warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• Neuropatía periférica de grado ≥ 2
• Hipoacusia neurosensorial de grado ≥ 2
• Paciente que actualmente recibe medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.
• Paciente que actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de las isoenzimas CYP34A o CYP2C8. El paciente debe haber suspendido los inductores moderados y fuertes de cualquiera de las enzimas durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores fuertes y moderados antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del tratamiento.
• Paciente con función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Paciente con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Mujer embarazada o lactante, entendiendo por embarazo el estado de la mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL).

• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

  • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman la droga y durante las 12 semanas posteriores a la finalización de todo el protocolo de tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la liberación del fármaco a través del líquido seminal, durante el período de tratamiento con BYL719 (quimioterapia de inducción) y durante las 4 semanas posteriores a la finalización de BYL719.

  • Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y 12 semanas después de completar todo el tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
    • Combinación de los siguientes métodos:
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • Nota: los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado e implantado) no están permitidos ya que BYL719 puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales
  • Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.