Cetuximabe, Cisplatina e BYL719 para Carcinoma Espinocelular de Orofaringe Associado ao HPV

Critério de inclusão:

• Carcinoma espinocelular recém-diagnosticado, confirmado citológica ou histologicamente (e variantes comuns, incluindo carcinoma pouco diferenciado; carcinoma indiferenciado; carcinoma basalóide) da orofaringe. Os pacientes devem ter doença orofaríngea e nodal ressecável, incluindo os seguintes estágios de acordo com a 7ª edição da American Joint Commission on Cancer Staging:

  • T1N1-3
  • T2N1-3
  • T3N0-3
  • T4aN0-3. Nota: Os tumores T4a elegíveis podem incluir invasão muscular profunda/extrínseca da língua e devem ser considerados ressecáveis ​​por TLM ou TORS, de acordo com o cirurgião-investigador. Pacientes com tumores T4a com mandíbula radiológica clara, palato duro ou invasão pterigóidea medial não são elegíveis.
• O carcinoma deve estar associado ao HPV, que é definido como positivo para a proteína p16 por imuno-histoquímica (IHC). A positividade de p16 é definida como ≥70% das células tumorais demonstrando coloração citoplasmática e nuclear difusa para p16 por imuno-histoquímica em um laboratório de patologia certificado pela CLIA. O teste de p16 é padrão nas instituições participantes e pode ser realizado localmente.
• Nenhuma evidência de doença metastática distante
• Os pacientes devem ter um tumor orofaríngeo primário clinicamente mensurável, definido como medindo ≥ 1 cm por TC helicoidal, conforme RECIST 1.1, e/ou por exame clínico.
• Sem quimioterapia sistêmica prévia, terapia direcionada biológica/molecular sistêmica ou tratamento com radiação para câncer de cabeça e pescoço.
• Os pacientes podem ter recebido quimioterapia ou radiação para uma malignidade anterior não HNSCC tratada curativamente, desde que pelo menos 2 anos tenham se passado sem evidência de recorrência.
• Os pacientes não devem ser tratados com radiação acima das clavículas.
• Pacientes com história de malignidade não HNSCC tratada curativamente devem estar livres de doença por pelo menos 2 anos, exceto para excisados ​​e curados: carcinoma in situ de mama ou colo do útero; câncer de pele não melanoma; carcinoma diferenciado de tireoide T1-2, N0, M0 ressecado; câncer de bexiga superficial; Câncer de próstata T1a ou T1b compreendendo < 5% de tecido ressecado com antígeno específico da próstata (PSA) normal desde a ressecção.
• Idade ≥ 18 anos
• O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1 que o investigador acredita ser estável no momento da triagem

• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RNI ≤ 1,5
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mg/mL, conforme calculado pela fórmula modificada de Cockraft-Gault:

Depuração de creatinina calculada = [(140-idade) X (peso corporal real em kg) X (0,85 se mulher)]/(72 X creatinina sérica)

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN

• Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 140mg/dL ou ≤ 7,8 mmol/L

  • O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral

Critério de exclusão:

• Paciente com diabetes mellitus mal controlado, definido como GPJ > 140 mg/dL ou 7,8 mmol/L
• O paciente tem um histórico de outra malignidade dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto para excisado e curado: carcinoma in situ de mama ou colo do útero; câncer de pele não melanoma; carcinoma de tireoide diferenciado T1-2, N0, M0; câncer de bexiga superficial; Câncer de próstata T1a ou T1b compreendendo < 5% de tecido ressecado com PSA normal desde a ressecção.
• A presença de doença metastática distante
• Quimioterapia sistêmica prévia, terapia alvo molecular ou radioterapia para o diagnóstico atual de OPSCC
• História de radiação na cabeça e pescoço (acima das clavículas)
• Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento.

• O paciente tem doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (Grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por ex. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de alto grau/completo
  • Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), angioplastia coronariana ou stent), < 3 meses antes da triagem
• Intervalo QT ajustado de acordo com Fredericia (QTcF) > 480 ms no ECG de triagem

• Paciente que tem quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:

  • Infecção grave ativa ou descontrolada que requer antibióticos sistêmicos ou antifúngicos
  • Doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável e/ou HbsAg positivo, HCV-RNA quantificável)
  • Função pulmonar gravemente prejudicada conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente),
  • diátese hemorrágica ativa
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores
• Tratamento crônico com varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• Neuropatia periférica de grau ≥ 2
• Perda auditiva neurossensorial grau ≥ 2
• Paciente que está atualmente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo.
• Paciente que está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes das isoenzimas CYP34A ou CYP2C8. O paciente deve ter descontinuado os indutores moderados e fortes de qualquer uma das enzimas por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes e moderados antes do início do tratamento. A mudança para um medicamento diferente antes do início do tratamento é permitida.
• Paciente com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença ulcerativa, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Paciente com sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Grávida ou lactante, onde a gravidez é definida como o estado da mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL).

• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

  • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando a droga e por 12 semanas após a conclusão de todo o tratamento do protocolo e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação do medicamento via fluido seminal, durante o período de tratamento com BYL719 (quimioterapia de indução) e por 4 semanas após a conclusão do BYL719.

  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e 12 semanas após a conclusão de todo o tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
    • Combinação dos seguintes métodos:
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Nota: métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado e implantado) não são permitidos, pois o BYL719 pode diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais
  • Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas.